Síndrome de Morvan

El síndrome de Morvan es una enfermedad autoinmune rara y potencialmente mortal que lleva el nombre del médico francés del siglo XIX Augustin Marie Morvan. "La chorée fibrillaire" fue acuñado por primera vez por Morvan en 1890 cuando describía pacientes con contracciones irregulares múltiples de los músculos largos, calambres, debilidad, prurito, hiperhidrosis, insomnio y delirio. Normalmente se presenta con un inicio lento e insidioso durante meses o años. Aproximadamente el 90% de los casos entran en remisión espontáneamente, mientras que el otro 10% de los casos conducen a la muerte.

En 1890, Morvan describió a un paciente con mioquimia (contracciones musculares) asociada con dolor muscular, sudoración excesiva y trastornos del sueño. Este raro trastorno se caracteriza por un insomnio severo, que llega a la falta total de sueño (agripnia) durante semanas o meses seguidos, y se asocia con alteraciones autonómicas que consisten en sudoración profusa con miliaria cutánea característica (también conocida como erupción por sudor), taquicardia, aumento de la temperatura corporal e hipertensión. Los pacientes muestran un comportamiento alucinatorio notable y alteraciones motoras peculiares, que Morvan describió con el término "corea fibrilar", pero que se describen mejor en términos modernos como descargas neuromiotónicas.

La asociación de la enfermedad con timoma, tumor, enfermedades autoinmunes y autoanticuerpos sugiere una etiología autoinmune o paraneoplásica. Además de una etiología inmunomediada, también se cree que ocurre en el envenenamiento por oro, mercurio o manganeso.

Signos y síntomas

En uno de los pocos casos informados, el sujeto presentó debilidad muscular y fatiga, espasmos musculares, sudoración excesiva y salivación, dolor en las articulaciones pequeñas, picazón y pérdida de peso. El sujeto también desarrolló episodios confusionales con desorientación espacial y temporal, alucinaciones visuales y auditivas, comportamiento complejo durante el sueño e insomnio nocturno progresivo asociado a somnolencia diurna. También hubo estreñimiento severo, incontinencia urinaria y lagrimeo excesivo. Cuando se lo dejaba solo, el sujeto caía lentamente en un estado de estupor con episodios oníricos caracterizados por gestos y movimientos complejos y cuasi intencionales (sueños representados). Se evidencia hiperhidrosis marcada y salivación excesiva. El examen neurológico reveló fasciculaciones musculares difusas y mioclonías espontáneas y reflejas, ligera atrofia muscular en miembros, ausencia de reflejos tendinosos en miembros inferiores y eritema difuso especialmente en tronco con lesiones rascantes en la piel. Las conductas compulsivas, las estereotipias y las paramnesias reduplicativas pueden formar parte del espectro del SNC.

Insomnio

En todos los casos informados, la necesidad de dormir se redujo drásticamente y, en algunos casos, no fue necesario. La duración del sueño en un caso disminuyó a aproximadamente 2 a 4 horas por período de 24 horas. Las características clínicas relacionadas con el insomnio incluyen somnolencia diurna asociada con una pérdida de la capacidad para dormir, entremezclada con un estado onírico confusional y la aparición de un sueño REM atípico a partir de la vigilia. La imagen del polisomnograma (PSG) de esta enfermedad se caracteriza por una incapacidad para generar un sueño fisiológico (las características clave son la supresión de las características del sueño no REM de la etapa 2: husos y complejos K) y por la aparición de un sueño REM sin atonía. La participación del tálamo y las estructuras límbicas conectadas en la patología indican el papel destacado que desempeña el tálamo límbico en la fisiopatología del sueño. En un caso documentado en 1974, los hallazgos de PSG documentaron la ausencia sostenida de todos los ritmos de sueño hasta por un período de 4 meses.

La electroencefalografía (EEG) en un caso estuvo dominada por la "vigilia" y estados de “subvigilia” alternados o entremezclados con fases de sueño REM atípicas cortas (< 1 min), caracterizadas por una pérdida de atonía muscular. El estado de "subvigilia" se caracterizó por una actividad theta de 4 a 6 Hz entremezclada con actividad rápida y actividad theta de voltaje más bajo desincronizada, asociada conductualmente con un comportamiento somático y autónomo similar al sueño. Se dijo que el sujeto tenía "agripnia excitata", que consiste en un insomnio total severo de larga duración asociado con disminución de la vigilancia, confusión mental, alucinaciones, agitación motora y comportamiento motor complejo que imita los sueños y activación autonómica. Los síntomas del SNC y autonómicos fueron causados por un control corticolímbico deficiente de las estructuras subcorticales que regulan las funciones autonómicas y de sueño-vigilia.

Neuromiotonía

La neuromiotonía se refiere a contracciones y calambres musculares en reposo que se exacerban con el ejercicio. Es causado por actividad muscular espontánea sostenida o repetitiva de origen nervioso periférico. La mioquimia, o movimientos ondulados y espasmódicos espontáneos de los músculos, es un componente visible de la neuromiotonía. La electromiografía (EMG) revela unidades motoras repetitivas espontáneas o descargas de fibra única que se disparan en ráfagas rítmicas irregulares a altas frecuencias intraráfagas. Algunos de los músculos que muestran contracciones incluyen el gastrocnemio bilateral, el cuádriceps femoral, el bíceps braquial y el masetero derecho. Los estudios electrofisiológicos in vivo sugieren al menos alguna disfunción de la membrana de la célula muscular. En los músculos examinados, no se observaron actividad de inserción anormal o potenciales de fibrilación. Los estudios de conducción nerviosa fueron normales.

Otros síntomas

Pueden ocurrir dificultades para respirar, como resultado de la actividad neuromiotónica de los músculos laríngeos. El espasmo laríngeo posiblemente resultante de neuromiotonía se ha descrito anteriormente, y esto destaca que, en pacientes con laringoespasmo inexplicable, la neuromitonía debe agregarse a la lista de diagnósticos diferenciales.

Los estudios han demostrado una disminución sutil del metabolismo en la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en los lóbulos frontal inferior izquierdo y temporal izquierdo. y/o hipermetabolismo de los ganglios basales. Las pruebas de laboratorio auxiliares, incluidas la resonancia magnética y la biopsia cerebral, han confirmado la participación del lóbulo temporal. La resonancia magnética craneal muestra un aumento de la señal en el hipocampo.

El líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra niveles normales de proteínas, glucosa, glóbulos blancos e inmunoglobulina G (IgG), pero hay bandas oligoclonales débiles, que están ausentes en el suero sanguíneo. También se observaron cambios marcados en los niveles séricos circadianos de neurohormonas y niveles elevados de neurotransmisores periféricos. La ausencia de alteraciones morfológicas de la patología cerebral, la sugerencia de difusión de IgG en el tálamo y el cuerpo estriado, más marcada que en la corteza (consistente con los efectos sobre el sistema talamolímbico), las bandas oligoclonales en el LCR y la mejoría después de la EP, todos fuertemente apoyar una base mediada por anticuerpos para la condición. Se han informado concentraciones elevadas de IgG en LCR y bandas oligoclonales en pacientes con psicosis. También se han detectado anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (anti-AChR) en pacientes con timoma, pero sin manifestaciones clínicas de miastenia grave. También ha habido informes de encefalitis límbica no paraneoplásica asociada con VGKC sérica elevada, lo que sugiere que estos anticuerpos pueden dar lugar a un espectro de enfermedad neurológica que se presenta con síntomas que surgen de forma periférica, central o ambas. Sin embargo, en dos casos, las bandas oligoclonales estaban ausentes en el líquido cefalorraquídeo y el suero, y los perfiles de inmunoglobulina en el líquido cefalorraquídeo no eran notables.

Condiciones comórbidas

En un caso, a un paciente se le diagnosticó síndrome de Morvan y granulomas hialinizantes pulmonares (PHG). Los GHP son lesiones fibrosantes raras del pulmón, que tienen depósitos verticilados centrales de colágeno lamelar. Aún no está claro cómo estas dos enfermedades se relacionan entre sí.

También se han encontrado timoma, adenoma de próstata y carcinoma in situ del colon sigmoide en pacientes con síndrome de Morvan.

Mecanismo

Los anticuerpos contra los canales de potasio dependientes de voltaje (VGKC), que son detectables en aproximadamente el 40 % de los pacientes con neuromitonía adquirida, se han implicado en la fisiopatología de Morvan. Se han informado niveles séricos elevados de anticuerpos contra VGKC en tres pacientes con síndrome de Morvan. La unión del suero de un paciente con el síndrome de Morvan al hipocampo en un patrón similar de anticuerpos contra VGKC conocido sugiere que estos anticuerpos también pueden causar disfunción del SNC. También se han descrito anticuerpos adicionales contra canales y receptores de unión neuromuscular. Existe evidencia experimental de que estos anticuerpos anti-VGKC causan hiperexcitabilidad nerviosa mediante la supresión de corrientes de salida de K+ controladas por voltaje, mientras que otros factores humorales, aún no definidos, han sido implicados en la neuromiotonía negativa de anticuerpos anti-VGKC. Se cree que los anticuerpos contra los canales de K+ tipo Shaker (la familia Kv1) son el tipo de canal de potasio más fuertemente asociado con la neuromiotonía adquirida y el síndrome de Morvan.

Todavía no está claro si los anticuerpos VGKC desempeñan un papel patogénico en la encefalopatía como lo hacen en el sistema nervioso periférico. Se ha sugerido que los anticuerpos VGKC pueden cruzar la barrera hematoencefálica y actuar centralmente, uniéndose predominantemente a las neuronas talámicas y del cuerpo estriado causando características encefalopáticas y autonómicas.

Diagnóstico

Diagnóstico diferencial

Se ha observado que los síntomas del síndrome de Morvan tienen una sorprendente similitud con la encefalitis límbica (LE). Estos incluyen los síntomas del SNC que consisten en insomnio, alucinaciones y desorientación, así como demencia y psicosis. Ambas entidades pueden ser paraneoplásicas y asociarse a timoma. Recientemente, se encontraron anticuerpos VGKC en pacientes con LE, lo que refuerza la hipótesis de que la LE y el síndrome de Morvan pueden estar estrechamente relacionados. Se pueden utilizar diversos síntomas para determinar cuál de las dos enfermedades tiene el sujeto. La amnesia, las convulsiones y las anomalías estructurales del lóbulo temporal mesial son características de LE, mientras que la mioquimia, la hiperhidrosis y el insomnio favorecen el síndrome de Morvan.

Tratamiento

En la mayoría de los casos informados, las opciones de tratamiento fueron muy similares. La plasmaféresis sola o en combinación con esteroides, a veces también con timectomía y azatioprina, ha sido el enfoque terapéutico más utilizado en el tratamiento del síndrome de Morvan. Sin embargo, esto no siempre funciona, ya que se han informado respuestas fallidas a los esteroides y a la plasmaféresis añadida posteriormente. La inmunoglobulina intravenosa fue eficaz en un caso.

En un caso, la respuesta dramática a la prednisolona oral en dosis altas junto con pulsos de metilprednisolona con la desaparición casi completa de los síntomas en un período corto debe inducir a considerar los corticosteroides.

En otro caso, el sujeto fue tratado con haloperidol (6 mg/día) con alguna mejoría en la agitación psicomotora y las alucinaciones, pero incluso las altas dosis de carbamazepina administradas al sujeto no lograron mejorar la actividad muscular espontánea. Se inició intercambio de plasma (PE), y después de la tercera sesión mejoraron la picazón, la sudoración, los trastornos mentales y el comportamiento nocturno complejo y estos síntomas desaparecieron por completo después de la sexta sesión, con mejoría en el insomnio y reducción de las contracciones musculares. Sin embargo, un mes después de la sexta sesión de EF, se produjo un empeoramiento progresivo del insomnio y la somnolencia diurna, que desaparecieron rápidamente tras otras dos sesiones de EF.

En un caso, el tratamiento con dosis altas de esteroides resultó en una mejoría transitoria, pero fue necesaria una terapia inmunosupresora agresiva con ciclofosfamida para controlar la enfermedad y lograr una mejoría clínica espectacular.

En otro caso, el sujeto fue tratado con prednisolona (1 mg/kg de peso corporal) con carbamazepina, propranolol y amitriptilina. Después de dos semanas, se observó una mejoría con disminución de la rigidez y actividad muscular espontánea y mejoría del sueño. Después de otros 7 a 10 días, el comportamiento anormal del sueño desapareció por completo.

En otro caso, la mejoría sintomática con plasmaféresis, timectomía e inmunosupresión crónica brindan apoyo adicional para una base autoinmune o paraneoplásica.

Aunque se cree que la timectomía es un elemento clave en el tratamiento propuesto, existe un caso informado de Síndrome de Morvan que se presenta después de la timectomía.

Epidemiología

Solo hay alrededor de 14 casos informados del síndrome de Morvan en la literatura inglesa. Con solo un número limitado de casos informados, el espectro completo de la sintomatología del sistema nervioso central (SNC) no ha sido bien establecido. La historia natural de la enfermedad de Morvan es muy variable. Se ha informado que dos casos remiten espontáneamente. Otros han requerido una combinación de plasmaféresis e inmunosupresión a largo plazo, aunque en uno de estos casos el paciente falleció poco después de recibir plasmaféresis (PE). Otras muertes sin remisión han sido descritas, entre otros, por el propio Morvan.