Síndrome de liberación de citocinas

En inmunología, el síndrome de liberación de citocinas (SRC) es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que puede desencadenarse por una variedad de factores, como infecciones y Ciertas drogas. Se refiere a los síndromes de tormenta de citocinas (CSS) y ocurre cuando una gran cantidad de glóbulos blancos se activan y liberan citocinas inflamatorias, que a su vez activan aún más glóbulos blancos. El CRS también es un efecto adverso de algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales, así como de las terapias adoptivas de células T. Cuando ocurre como resultado de un medicamento, también se conoce como reacción a la infusión.

El término tormenta de citocinas se suele utilizar indistintamente con RSC pero, a pesar de que tienen un fenotipo clínico similar, sus características son diferentes. Cuando ocurren como resultado de una terapia, los síntomas del RSC pueden retrasarse hasta días o semanas después del tratamiento. El RSC de aparición inmediata es una tormenta de citocinas, aunque los casos graves de RSC también se han denominado tormentas de citoquinas.

Signos y síntomas

Los síntomas incluyen fiebre que tiende a fluctuar, fatiga, pérdida de apetito, dolor muscular y articular, náuseas, vómitos, diarrea, erupciones cutáneas, respiración rápida, taquicardia, presión arterial baja, convulsiones, dolor de cabeza, confusión, delirio, alucinaciones, temblores y pérdida de coordinación.

Las pruebas de laboratorio y el seguimiento clínico muestran niveles bajos de oxígeno en la sangre, aumento de la presión del pulso, aumento del gasto cardíaco (temprano), gasto cardíaco potencialmente disminuido (tardío), niveles elevados de compuestos de nitrógeno en la sangre, dímero D elevado, transaminasas elevadas, factor I deficiencia y sangrado excesivo, nivel de bilirrubina más alto de lo normal.

Causa

El RSC ocurre cuando una gran cantidad de glóbulos blancos, incluidas las células B, las células T, las células asesinas naturales, los macrófagos, las células dendríticas y los monocitos, se activan y liberan citoquinas inflamatorias, que activan más glóbulos blancos en un circuito de retroalimentación positiva de Inflamación patógena. Las células inmunes son activadas por células estresadas o infectadas a través de interacciones receptor-ligando.

Esto puede ocurrir cuando el sistema inmunológico está luchando contra los patógenos, ya que las citocinas producidas por las células inmunitarias reclutan más células inmunitarias efectoras, como las células T y los monocitos inflamatorios (que se diferencian en macrófagos) en el sitio de la inflamación o la infección. Además, las citocinas proinflamatorias que se unen a su receptor afín en las células inmunitarias dan como resultado la activación y estimulación de una mayor producción de citocinas. Este proceso, cuando se desregula, puede poner en peligro la vida debido a la hiperinflamación sistémica, el shock hipotensivo y la insuficiencia multiorgánica.

La transferencia celular adoptiva de células T autólogas modificadas con receptores de antígenos quiméricos (terapia con células CAR-T) también causa RSC. Las muestras de suero de pacientes con RSC asociado a CAR-T tienen niveles elevados de IL-6, IFN-γ, IL-8 (CXCL8), IL-10, GM-CSF, MIP-1α/β, MCP-1 (CCL2), CXCL9 y CXCL10 (IP-10). Los biomarcadores más predictivos 36 h después de la infusión de CRS con CAR-T son fiebre ≥38,9 °C (102 °F) y niveles elevados de MCP-1 en suero. Muchas de las citoquinas elevadas en el RSC no son producidas por células CAR-T, sino por células mieloides que están autorizadas patógenamente a través de mecanismos de activación mediados por células T. Por ejemplo, experimentos de cocultivo in vitro han demostrado que IL-6, MCP-1 y MIP-1 no son producidas por células CAR-T, sino por células inflamatorias del linaje mieloide. Los modelos in vivo han demostrado que los NSG (ratones con deficiencia de cadena NOD/SCID/γ) con defectos en los compartimentos de los linfocitos y del linaje mieloide no desarrollan CRS después de la infusión de células CAR-T.

Además de las terapias adoptivas con células T, pueden producirse reacciones graves a citoquinas o RSC en una serie de enfermedades infecciosas y no infecciosas, incluida la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), la enfermedad aguda síndrome de dificultad respiratoria (SDRA), sepsis, ébola, influenza aviar, viruela y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS).

Aunque el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo se elimina suficientemente mediante la respuesta antiviral de fase aguda temprana en la mayoría de los individuos, algunos progresan a una condición hiperinflamatoria, a menudo con afectación pulmonar potencialmente mortal. Esta hiperinflamación sistémica da como resultado una infiltración inflamatoria linfocítica y monocítica del pulmón y el corazón, causando SDRA e insuficiencia cardíaca. Los pacientes con COVID-19 fulminante y SDRA tienen biomarcadores séricos clásicos de RSC que incluyen PCR, LDH, IL-6 y ferritina elevadas.

La linfohistiocitosis hemofagocítica y la linfohistiocitosis hemofagocítica relacionada con el virus de Epstein-Barr son causadas por elevaciones extremas de las citocinas y pueden considerarse como una forma de síndrome de liberación de citocinas grave.

Medicamentos

El síndrome de reacción de citoquinas también puede ser inducido por ciertos medicamentos, como el anticuerpo CD20 rituximab y el tisagenlecleucel de células T CAR CD19. El fármaco experimental TGN1412, también conocido como Theralizumab, causó síntomas extremadamente graves cuando se administró a seis participantes en un ensayo de fase I. Según Coley, la terapia activa contra la fiebre con vacunas bacterianas mixtas (MBV) desencadena una RSC controlada y limitada; se utiliza para enfermedades oncológicas y determinadas enfermedades crónicas. El CRS también ha surgido con bioterapéuticos destinados a suprimir o activar el sistema inmunológico a través de receptores en los glóbulos blancos. Muromonab-CD3, un anticuerpo monoclonal anti-CD3 destinado a suprimir el sistema inmunológico para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos; alemtuzumab, que es anti-CD52 y se utiliza para tratar cánceres de la sangre, así como la esclerosis múltiple y en trasplantes de órganos; y rituximab, que es anti-CD20 y se usa para tratar cánceres de sangre y trastornos autoinmunes, todos causan SRC.

Diagnóstico

Es necesario distinguir el RSC de los síntomas de la enfermedad en sí y, en el caso de los medicamentos, de otros efectos adversos; por ejemplo, el síndrome de lisis tumoral requiere intervenciones diferentes. A partir de 2015, los diagnósticos diferenciales dependían del criterio del médico ya que no existían pruebas objetivas.

Clasificación

El RSC es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y es un efecto adverso de algunos medicamentos.

Los Criterios terminológicos comunes para las clasificaciones de eventos adversos para CRS a partir de la versión 4.03 publicada en 2010 fueron:

Grados	Toxicity
Grado 1	Reacción leve, interrupción de infusión no indicada; intervención no indicada
Grado 2	La terapia o la interrupción de la infusión indicaron, pero responde rápidamente al tratamiento sintomático (por ejemplo, antihistamínicos, NSAIDS, estupefacientes, líquidos IV); medicamentos profilácticos indicados para ‡=24 hrs
Grado 3	Prolongado (por ejemplo, no responde rápidamente a la medicación sintomática o breve interrupción de la infusión); recurrencia de síntomas después de la mejora inicial; hospitalización indicada para secuela clínica (por ejemplo, insuficiencia renal, infiltrados pulmonares)
Grado 4	Consecuencias que amenazan la vida; soporte de prensa o ventilación indicado
Grado 5	Muerte

Prevención

La RSC grave causada por algunos medicamentos se puede prevenir usando dosis más bajas, infundiendo lentamente y administrando antihistamínicos o corticosteroides antes y durante la administración del medicamento.

Se han desarrollado ensayos in vitro para comprender el riesgo de que los candidatos a fármacos preclínicos puedan causar SLC y guiar la dosificación para los ensayos de Fase I, y las agencias reguladoras esperan ver resultados de tales pruebas en nuevos ensayos de investigación. aplicaciones de medicamentos.

Se puede utilizar un modelo de bucle de Chandler modificado como herramienta preclínica para evaluar las reacciones a la infusión.

Gestión

El tratamiento para el RSC menos grave es de apoyo y aborda síntomas como fiebre, dolor muscular o fatiga. La RSC moderada requiere oxigenoterapia y administración de líquidos y agentes antihipotensivos para elevar la presión arterial. Para la RSC de moderada a grave, puede ser necesario el uso de agentes inmunosupresores como los corticosteroides, pero se debe tener criterio para evitar anular el efecto de los medicamentos destinados a activar el sistema inmunológico.

Tocilizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-6, fue aprobado por la FDA para la RSC resistente a los esteroides según datos de estudios de casos retrospectivos.

También se ha demostrado clínicamente que lenzilumab, un anticuerpo monoclonal anti-GM-CSF, es eficaz para controlar la liberación de citocinas al reducir la activación de las células mieloides y disminuir la producción de IL-1, IL-6, MCP-1, MIP- 1, e IP-10. Además, como bloqueo de citoquinas solubles, no aumentará los niveles séricos de GM-CSF (un fenómeno observado con tocilizumab e IL-6).

Aunque se utilizan con frecuencia para tratar la RSC grave en personas con SDRA, los corticosteroides y los AINE se han evaluado en ensayos clínicos y no han demostrado ningún efecto sobre la mecánica pulmonar, el intercambio de gases ni resultados beneficiosos en el SDRA establecido tempranamente.

Epidemiología

La RSC grave es rara. La RSC leve y moderada son efectos secundarios comunes de las terapias con anticuerpos inmunomoduladores y las terapias CAR-T.

Investigación

Los objetivos terapéuticos clave para anular la hiperinflamación en el RSC son la IL-1, la IL-6 y el GM-CSF. Un modelo in vivo encontró que las células CAR-T inactivadas con GM-CSF no inducen CRS en ratones. Sin embargo, los huéspedes con eliminación de IL-1 y de IL-6 (cuyas células mieloides son deficientes en IL-1 e IL-6, respectivamente) fueron susceptibles a CRS después de la administración de células CAR-T de tipo salvaje. Se cree que esto puede deberse a que, si bien el bloqueo de IL-1 e IL-6 son citocinas derivadas de mieloides, se encuentran demasiado aguas abajo de la cascada inflamatoria. Además, si bien el tocilizumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-6R) puede tener un efecto antiinflamatorio y antipirético, se ha demostrado que aumenta los niveles séricos de IL-6 al saturar el receptor, impulsando así a la citoquina a través de la barrera hematoencefálica. BBB) y empeoramiento de la neurotoxicidad. Se ha demostrado que el bloqueo de anticuerpos monoclonales de GM-CSF con lenzilumab protege a los ratones de la RSC asociada a CAR-T y de la neurotoxicidad, manteniendo al mismo tiempo la eficacia antileucémica.