Síndrome de Klinefelter

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El síndrome de Klinefelter (SK), también conocido como 47,XXY, es una anomalía cromosómica en la que el varón tiene un cromosoma X adicional. Las complicaciones comunes incluyen infertilidad y testículos pequeños y deficientes (si los hay). Estos síntomas suelen notarse solo en la pubertad, aunque es uno de los trastornos cromosómicos más comunes. La prevalencia del SK al nacer en el estado de Victoria, Australia, se estimó en 223 por cada 100.000 varones. Recibe su nombre en honor al endocrinólogo estadounidense Harry Klinefelter, quien identificó la afección en la década de 1940 junto con sus colegas del Hospital General de Massachusetts.El síndrome se define por la presencia de al menos un cromosoma X adicional además de un cromosoma Y, lo que da un total de 47 cromosomas o más en lugar de los 46 habituales. El síndrome de Klinefelter se presenta aleatoriamente. El cromosoma X adicional proviene del padre y de la madre casi por igual. Una madre de mayor edad puede tener un riesgo ligeramente mayor de tener un hijo con SK. El síndrome se diagnostica mediante una prueba genética conocida como cariotipo.

Signos y síntomas

Una persona con el típico mosaico Klinefelter 46,XY/47,XXY, diagnosticado a los 19 años, una cicatriz de la biopsia está en su pecho derecho sobre el pezón.
El síndrome de Klinefelter presenta diferentes manifestaciones que varían de un paciente a otro. Entre las principales se encuentran la infertilidad y testículos pequeños y con mal funcionamiento. A menudo, los síntomas pueden ser sutiles y muchas personas no se dan cuenta de que están afectados. En otros casos, los síntomas son más prominentes y pueden incluir debilidad muscular, mayor estatura, mala coordinación motora, menor vello corporal, ginecomastia (crecimiento mamario) y disminución de la libido. En la mayoría de los casos, estos síntomas se notan solo en la pubertad.

Prenatal

Las anomalías cromosómicas, incluido el síndrome de Klinefelter, son la causa más común de aborto espontáneo. Generalmente, la gravedad de las malformaciones es proporcional al número de cromosomas X adicionales presentes en el cariotipo. Por ejemplo, las pacientes con 49 cromosomas (XXXXY) tienen un coeficiente intelectual más bajo y manifestaciones físicas más graves que aquellas con 48 cromosomas (XXXY).

Manifestaciones físicas

Durante la infancia, las personas con cromosomas XXY pueden presentar un tono muscular más bajo y una fuerza reducida. Pueden sentarse, gatear y caminar más tarde que otros bebés. Un niño con SK promedio comienza a caminar a los 19 meses de edad. También pueden tener menor control muscular y coordinación que otros niños de su edad.Durante la pubertad, los sujetos con KS presentan menos musculatura, menos vello facial y corporal, y caderas más anchas como consecuencia de los bajos niveles de testosterona. Pueden presentarse retrasos en el desarrollo motor, que pueden abordarse mediante terapia ocupacional y física. En la adolescencia, los varones con XXY pueden desarrollar tejido mamario, tener huesos más débiles y un nivel de energía menor que otros. Los testículos se ven afectados y suelen tener menos de 2 cm de largo (y siempre menos de 3,5 cm), 1 cm de ancho y un volumen de 4 ml.Al llegar a la edad adulta, las personas con SK tienden a ser más altas que el promedio, con brazos y piernas proporcionalmente más largos, cuerpos menos musculosos, mayor grasa abdominal, caderas más anchas y hombros más estrechos. Algunos presentan poca o ninguna sintomatología, una complexión y apariencia facial desgarbada y juvenil, o un tipo de cuerpo redondeado. La ginecomastia (aumento del tejido mamario) en los varones es común y afecta hasta al 80 % de los casos. Aproximadamente el 10 % de los varones con cromosomas XXY presentan ginecomastia lo suficientemente notoria como para optar por una cirugía.Las personas con SK suelen ser infértiles o tener una fertilidad reducida. En ocasiones, es posible recurrir a la asistencia reproductiva avanzada para tener descendencia, ya que aproximadamente el 50 % de los varones con síndrome de Klinefelter pueden producir espermatozoides.

Características psicológicas

Desarrollo cognitivo

Puede presentarse cierto grado de deterioro en el aprendizaje del lenguaje o la lectura, y las pruebas neuropsicológicas suelen revelar déficits en las funciones ejecutivas, aunque estos déficits suelen superarse mediante una intervención temprana. Se estima que el 10 % de las personas con síndrome de Klinefelter son autistas. Otras anomalías pueden incluir problemas de atención, disminución de la capacidad de organización y planificación, deficiencias en el juicio (que a menudo se manifiestan como una tendencia a interpretar estímulos no amenazantes como amenazantes) y un procesamiento de decisiones disfuncional.El coeficiente intelectual general tiende a ser inferior al promedio. Los hitos del lenguaje también pueden retrasarse, especialmente en comparación con otras personas de su edad. Entre el 25 % y el 85 % de los hombres con XXY presentan algún tipo de problema con el lenguaje, como retraso en el aprendizaje del habla, dificultad para usar el lenguaje para expresar pensamientos y necesidades, problemas de lectura y dificultad para procesar lo que escuchan. También pueden tener más dificultades para realizar trabajos que impliquen leer y escribir, pero la mayoría conserva su trabajo y tiene carreras profesionales exitosas.

Comportamiento y rasgos de personalidad

En comparación con las personas con un número normal de cromosomas, los varones afectados por el síndrome de Klinefelter pueden presentar diferencias de comportamiento. Estas se manifiestan fenotípicamente como mayores niveles de ansiedad y depresión, desregulación del estado de ánimo, deterioro de las habilidades sociales, inmadurez emocional durante la infancia y baja tolerancia a la frustración. Estas discapacidades neurocognitivas probablemente se deban a la presencia del cromosoma X adicional, como lo indican estudios realizados en modelos animales portadores de dicho cromosoma.En 1995, un estudio científico evaluó la adaptación psicosocial de 39 adolescentes con anomalías cromosómicas sexuales. Demostró que los varones con XXY tienden a ser tranquilos, tímidos y poco exigentes; tienen menos confianza en sí mismos, son menos activos y más serviciales y obedientes que otros niños de su edad. Pueden tener dificultades en la escuela y los deportes, lo que significa que pueden tener más dificultades para integrarse con otros niños.De adultos, viven vidas similares a las de otras personas sin la afección; tienen amigos, familias y relaciones sociales normales. Sin embargo, algunas personas pueden experimentar problemas sociales y emocionales debido a problemas en la infancia. Presentan menor deseo sexual y baja autoestima, en la mayoría de los casos debido a sus características físicas femeninas.

Enfermedad concomitante

Las personas con síndrome XXY tienen mayor probabilidad que otras de padecer ciertos problemas de salud, como trastornos autoinmunes, cáncer de mama, enfermedad tromboembólica venosa y osteoporosis. Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama sigue siendo inferior al riesgo normal en mujeres. Estas pacientes también son más propensas a desarrollar enfermedades cardiovasculares debido al predominio de anomalías metabólicas como la dislipidemia y la diabetes tipo 2. No se ha demostrado que la hipertensión esté relacionada con el síndrome de Kaposi.En contraste con estos riesgos potencialmente mayores, se cree que las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X raras ocurren con menos frecuencia en personas con XXY que en quienes no lo tienen, ya que estas enfermedades se transmiten por genes en el cromosoma X, y las personas con dos cromosomas X generalmente son solo portadoras en lugar de verse afectadas por estas enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X.

Causa

Nacimiento de una célula con karyotipo XXY debido a un evento de no disyunción de un cromosoma X de un cromosoma Y durante la meiosis I en el macho
Nacimiento de una célula con karyotipo XXY debido a un evento de no disyunción de un cromosoma X durante la meiosis II en la hembra
El síndrome de Klinefelter no es una enfermedad hereditaria. El cromosoma X adicional proviene de la madre en aproximadamente el 50% de los casos. La edad materna es el único factor de riesgo conocido. Las mujeres de 40 años tienen un riesgo cuatro veces mayor de tener un hijo con síndrome de Klinefelter que las mujeres de 24 años.El cromosoma extra se conserva debido a un evento de no disyunción durante la meiosis paterna I, la meiosis materna I o la meiosis materna II, también conocida como gametogénesis. La no disyunción relevante en la meiosis I ocurre cuando los cromosomas homólogos, en este caso los cromosomas sexuales X e Y o dos cromosomas sexuales X, no se separan, produciendo un espermatozoide con un cromosoma X y uno Y, o un óvulo con dos cromosomas X. La fecundación de un óvulo normal (X) con este espermatozoide produce una descendencia XXY o Klinefelter. La fecundación de un óvulo doble X con un espermatozoide normal también produce una descendencia XXY o Klinefelter.Otro mecanismo para retener el cromosoma extra es mediante un evento de no disyunción durante la meiosis II en el óvulo. La no disyunción ocurre cuando las cromátidas hermanas del cromosoma sexual, en este caso una X y una X, no se separan. Se produce un óvulo XX que, al ser fecundado con un espermatozoide Y, da lugar a una descendencia XXY. Esta disposición cromosómica XXY es una de las variaciones genéticas más comunes del cariotipo XY, y se presenta en aproximadamente uno de cada 500 nacimientos de varones vivos.En los mamíferos con más de un cromosoma X, los genes de todos los cromosomas X excepto uno no se expresan; esto se conoce como inactivación del cromosoma X. Esto ocurre tanto en machos XXY como en hembras XX normales. Sin embargo, en los machos XXY, algunos genes ubicados en las regiones pseudoautosómicas de sus cromosomas X tienen genes correspondientes en su cromosoma Y y pueden expresarse.

Variaciones

La afección 48,XXYY o 48,XXXY se presenta en uno de cada 18.000 a 50.000 nacimientos de varones. La incidencia de 49,XXXXY es de uno de cada 85.000 a 100.000 nacimientos de varones. Estas variaciones son extremadamente raras. El material cromosómico adicional puede contribuir a anomalías cardíacas, neurológicas, ortopédicas, urogenitales y de otro tipo. Se han descrito trece casos de individuos con cariotipo 47,XXY y fenotipo femenino.Aproximadamente entre el 15 % y el 20 % de los varones con SK pueden presentar un cariotipo constitucional en mosaico 47,XXY/46,XY y diversos grados de insuficiencia espermatogénica. Los síntomas suelen ser más leves en los casos de mosaico, con caracteres sexuales secundarios masculinos regulares y un volumen testicular que incluso se encuentra dentro de los rangos típicos del adulto. Otro posible mosaicismo es el 47,XXY/46,XX con características clínicas sugestivas de SK y fenotipo masculino, pero esto es muy poco frecuente. Hasta la fecha, solo se han descrito en la literatura unos 10 casos de 47,XXY/46,XX.Se sabe que se presentan síndromes XXY análogos en gatos; en concreto, la presencia de manchas calicó o carey en gatos machos es un indicador del cariotipo anormal relevante. Por lo tanto, los gatos machos con manchas calicó o carey son un organismo modelo para el SK, ya que un gen de color implicado en la coloración atigrada de los gatos se encuentra en el cromosoma X.

Mosaicismo

Aproximadamente entre el 15 % y el 20 % de los varones con SK pueden presentar un cariotipo constitucional en mosaico 47,XXY/46,XY y diversos grados de insuficiencia espermatogénica. A menudo, los síntomas son más leves en los casos de mosaico, con caracteres sexuales secundarios masculinos regulares y un volumen testicular que incluso se encuentra dentro de los rangos típicos del adulto. Otro posible mosaicismo es el 47,XXY/46,XX con características clínicas sugestivas de SK y fenotipo masculino, pero esto es muy poco frecuente. Hasta la fecha, solo se han descrito en la literatura aproximadamente 10 casos de 47,XXY/46,XX.

Aleatoria contra la inactivación de X

Las mujeres suelen tener dos cromosomas X, y la mitad de estos se desactivan en las primeras etapas del desarrollo embrionario. Lo mismo ocurre con las personas con síndrome de Klinefelter, incluyendo en ambos casos una pequeña proporción de individuos con una proporción sesgada entre los dos cromosomas X.

Patogenesis

El término "hipogonadismo" en los síntomas XXY suele malinterpretarse como "testículos pequeños", cuando en realidad significa una disminución de la función hormonal/endocrina testicular. Debido al hipogonadismo (primario), las personas suelen presentar niveles bajos de testosterona sérica, pero altos de hormona folículo estimulante y hormona luteinizante (hipogonadismo hipergonadotrópico). A pesar de esta interpretación errónea del término, el crecimiento testicular también se ve frenado.La destrucción e hialinización de los túbulos seminíferos provoca una reducción de la función de las células de Sertoli y de Leydig, lo que conlleva una disminución de la producción de FSH y testosterona. Esto provoca una alteración de la espermatogénesis y una mayor disfunción endocrina.

Diagnosis

El método diagnóstico estándar es el análisis del cariotipo cromosómico en linfocitos. Una pequeña muestra de sangre es suficiente como material de prueba. Anteriormente, la observación del corpúsculo de Barr también era una práctica común. Para investigar la presencia de un posible mosaicismo, se realiza un análisis del cariotipo utilizando células de la mucosa oral. Las características físicas del síndrome de Klinefelter pueden ser estatura alta, escaso vello corporal y, ocasionalmente, aumento del tamaño de las mamas. Generalmente, se presenta un volumen testicular pequeño de 1 a 5 ml por testículo (valores estándar: 12 a 30 ml). Durante la pubertad y la edad adulta, los niveles bajos de testosterona con niveles elevados de las hormonas hipofisarias FSH y LH en sangre pueden indicar la presencia del síndrome de Klinefelter. Un espermiograma también puede formar parte de la investigación adicional. Con frecuencia, se presenta azoospermia o, en raras ocasiones, oligospermia. Además, el síndrome de Klinefelter puede diagnosticarse como un hallazgo prenatal casual en el contexto de un diagnóstico prenatal invasivo (amniocentesis, biopsia de vellosidades coriónicas). Aproximadamente el 10 % de los casos de SK se detectan mediante diagnóstico prenatal.Los síntomas del síndrome de Kaposi suelen ser variables, por lo que se debe solicitar un análisis de cariotipo cuando se presentan testículos pequeños, infertilidad, ginecomastia, brazos o piernas largos, retraso en el desarrollo, déficits del habla o del lenguaje, dificultades de aprendizaje o problemas académicos, o problemas de conducta.

Prognosis

La esperanza de vida de las personas con síndrome de Klinefelter parece reducirse en unos 2,1 años en comparación con la población masculina general. Estos resultados aún son datos cuestionables, no son absolutos y requieren más pruebas.

Tratamiento

Dado que la variación genética es irreversible, no existe una terapia causal disponible. Desde el inicio de la pubertad, la deficiencia de testosterona existente puede compensarse con una terapia hormonal sustitutiva adecuada. Existen preparados de testosterona en forma de jeringas, parches o gel. Si hay ginecomastia, se puede considerar la extirpación quirúrgica de la mama por sus beneficios psicológicos y para reducir el riesgo de cáncer de mama.La terapia conductual puede mitigar cualquier trastorno del lenguaje, dificultades escolares y de socialización. Un enfoque de terapia ocupacional es útil en niños, especialmente en aquellos con dispraxia.

Tratamiento de la infertilidad

Inyección de esperma intracitoplasmática
Métodos de medicina reproductiva, como la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) con extracción testicular de espermatozoides (TESE) previa, han permitido que hombres con síndrome de Klinefelter tengan descendencia biológica. Para 2010, se habían reportado más de 100 embarazos exitosos mediante fertilización in vitro con material espermático extraído quirúrgicamente de hombres con SK.

Historia

El síndrome recibió su nombre en honor al endocrinólogo estadounidense Harry Klinefelter, quien en 1942 trabajó con Fuller Albright y E. C. Reifenstein en el Hospital General de Massachusetts en Boston, Massachusetts, y lo describió por primera vez ese mismo año. El relato de Klinefelter se conoció como síndrome de Klinefelter, ya que su nombre apareció por primera vez en el artículo publicado, y la disgenesia de los túbulos seminíferos dejó de usarse. Considerando los nombres de los tres investigadores, a veces también se le denomina síndrome de Klinefelter-Reifenstein-Albright. En 1956, se descubrió que el síndrome de Klinefelter era resultado de un cromosoma adicional. Plunkett y Barr encontraron el cuerpo de la cromatina sexual en los núcleos celulares del cuerpo. Esto fue aclarado con más detalle como XXY en 1959 por Patricia Jacobs y John Anderson Strong. El primer informe publicado de un hombre con un cariotipo 47,XXY fue realizado por Patricia Jacobs y John Strong en el Hospital General Western de Edimburgo, Escocia, en 1959. Este cariotipo se encontró en un hombre de 24 años con signos de SK. Jacobs describió su descubrimiento de esta primera aneuploidía cromosómica descrita en humanos o mamíferos en su discurso de 1981 en el marco del Premio Conmemorativo William Allan.El síndrome de Klinefelter se ha identificado en entierros antiguos. En agosto de 2022, un equipo de científicos publicó un estudio sobre el esqueleto hallado en Bragança, noreste de Portugal, de un hombre que falleció alrededor del año 1000 d. C., y cuyos investigadores descubrieron que tenía un cariotipo 47,XXY. En 2021, una investigación bioarqueológica del individuo enterrado con la espada Suontaka, que previamente se suponía que era una mujer, concluyó que esa persona, «cuya identidad de género bien podría haber sido no binaria», padecía el síndrome de Klinefelter.

Impactos culturales y sociales

En muchas sociedades, los síntomas del síndrome de Klinefelter han contribuido a un estigma social significativo, en particular debido a la infertilidad y la ginecomastia. Históricamente, estos rasgos solían asociarse con una percepción de falta de masculinidad, lo que podía resultar en ostracismo social. Sin embargo, en los últimos años, una mayor concienciación y apoyo han reducido el estigma, y las personas diagnosticadas con SK tienen más probabilidades de recibir atención médica y apoyo adecuados. Organizaciones de apoyo, como la Asociación Americana para la Información y el Apoyo del Síndrome de Klinefelter (AAKSIS), han desempeñado un papel crucial en la promoción de la comprensión y la mejora de la calidad de vida de las personas afectadas.

Epidemiología

Este síndrome, distribuido uniformemente en todos los grupos étnicos, tiene una prevalencia de aproximadamente cuatro sujetos por cada 10.000 (0,04%) varones en la población general. Sin embargo, se estima que solo el 25% de las personas con síndrome de Klinefelter reciben el diagnóstico a lo largo de su vida. La tasa de síndrome de Klinefelter entre varones infértiles es del 3,1%. Este síndrome es la principal causa de hipogonadismo masculino. Una encuesta realizada en el Reino Unido reveló que la mayoría de las personas con SK se identifican como varones; sin embargo, un número significativo tiene una identidad de género diferente. La prevalencia del SK es mayor de lo esperado en mujeres transgénero.

Véase también

  • Sexo anomalías cromosómicas
  • Aneuploidy
  • Intersex
  • Taurodontismo
  • Trisomy X
  • Síndrome de Turner
  • síndrome de XYY
  • Síndrome XXYY

Referencias

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Más lectura

  • Cobertura VI (2012). Vivir con el síndrome de Klinefelter, Trisomy X y 47,XYY: Una guía para las familias y las personas afectadas por los cromosomas extra X y Y (PDF). Cubierta de Virginia Isaacs. ISBN 978-0-615-57400-4.
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