Síndrome de Kleine-Levin
El síndrome de Kleine-Levin (KLS) es un trastorno neurológico poco común caracterizado por hipersomnia episódica persistente acompañada de cambios cognitivos y conductuales. Estos cambios pueden incluir desinhibición, que a veces se manifiesta a través de hipersexualidad, hiperfagia o labilidad emocional, y otros síntomas, como la desrealización. Los pacientes generalmente experimentan episodios recurrentes de la afección durante más de una década, que pueden regresar a una edad posterior. Los episodios individuales generalmente duran más de una semana y, a veces, duran meses. La afección afecta en gran medida la vida personal, profesional y social de quienes padecen KLS. La gravedad de los síntomas y el curso del síndrome varían entre las personas con KLS. Los pacientes suelen tener unos 20 episodios durante aproximadamente una década. Pueden transcurrir varios meses entre episodios.
La aparición de la afección suele seguir a una infección viral (72% de los pacientes); Se ha observado que varios virus diferentes desencadenan KLS. Por lo general, sólo se diagnostica después de que se han excluido condiciones similares; Se utilizan resonancias magnéticas, tomografías computarizadas, punción lumbar y pruebas de toxicología para descartar otras posibilidades. Se desconoce el mecanismo del síndrome, pero se cree que el tálamo posiblemente desempeñe un papel. La SPECT ha demostrado hipoperfusión talámica en pacientes durante los episodios.
El KLS es muy raro y ocurre con una tasa de 1 en 500.000, lo que limita la investigación de factores genéticos. La afección afecta principalmente a adolescentes (81% de los pacientes reportados), con un sesgo hacia los hombres (68-72% de los casos), aunque las mujeres también pueden verse afectadas y la edad de aparición varía. No existe cura conocida y hay poca evidencia que respalde el tratamiento farmacológico. Se ha informado que el litio tiene efectos limitados en los informes de casos, disminuyendo la duración de los episodios y la duración entre ellos en algunos pacientes. Se ha demostrado que los estimulantes promueven la vigilia durante los episodios, pero no contrarrestan los síntomas cognitivos ni disminuyen la duración de los episodios. La afección lleva el nombre de Willi Kleine y Max Levin, quienes describieron casos de la enfermedad a principios del siglo XX. Fue añadido a la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño en 1990.
Síntomas
Los pacientes con síndrome de Kleine-Levin (KLS) experimentan episodios recurrentes de sueño prolongado (hipersomnia). En la mayoría de los casos, los pacientes duermen entre 15 y 21 horas al día durante los episodios. El apetito excesivo (hiperfagia) y los antojos inusuales se presentan entre la mitad y dos tercios de los casos. Aproximadamente la mitad de los pacientes, principalmente hombres, experimentan un aumento espectacular de los impulsos sexuales (hipersexualidad). Varios otros síntomas suelen acompañar al síndrome, incluidos cambios marcados en el estado de ánimo y la capacidad cognitiva. La desrealización y la apatía severa están presentes en al menos el 80 por ciento de los casos. Aproximadamente un tercio de los pacientes experimentan alucinaciones o delirios. La depresión y la ansiedad ocurren con menos frecuencia; un estudio los encontró en aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes. Por lo general, los individuos no pueden recordar lo que sucedió durante los episodios. Comúnmente se reportan comportamientos repetitivos y dolores de cabeza. Algunos pacientes actúan como niños durante los episodios y, en ocasiones, las habilidades de comunicación y coordinación empeoran.
Los estudios del sueño de KLS muestran resultados variables según el período de observación del paciente. El sueño de ondas lentas a menudo se reduce al comienzo de los episodios y el sueño REM se reduce cerca del final. Por el contrario, el sueño REM suele ser normal al principio; En conclusión, el sueño de ondas lentas suele ser normal. El sueño con movimientos oculares no rápidos en la etapa dos a menudo se interrumpe durante el KLS. Los estudios también muestran que las etapas uno y tres del sueño con movimientos oculares no rápidos se vuelven más eficientes cuando terminan los episodios. La prueba de latencia múltiple del sueño ha arrojado resultados inconsistentes cuando se aplica a pacientes con KLS. En muchos casos, durante los episodios se pasan horas en un estado parecido al sueño retraído mientras se está despierto. La mayoría de los estudios del sueño se han realizado mientras el sujeto está cerca del final de sus episodios. Algunos pacientes experimentan un breve insomnio y se vuelven muy felices y conversadores una vez finalizado el episodio.
La primera vez que un paciente experimenta KLS, generalmente ocurre junto con síntomas similares a los de la gripe o la encefalitis. En al menos el 75 por ciento de los casos, los síntomas ocurren después de una infección de las vías respiratorias o fiebre. Los virus observados antes del desarrollo de la afección incluyen el virus de Epstein-Barr, el virus de la varicela zoster, el virus del herpes zóster, los subtipos del virus de la influenza A y el adenovirus. Varios días después de que aparecen los primeros síntomas, los pacientes se sienten muy cansados. En los casos posteriores a una infección, el KLS generalmente comienza dentro de tres a cinco días para los adolescentes y menos para los niños. En otros casos, el consumo de alcohol, los traumatismos craneoencefálicos o los viajes internacionales preceden a los síntomas. También se han propuesto como posibles desencadenantes los hábitos de vida, como el estrés, el abuso de alcohol y la falta de sueño y el estrés. Los primeros episodios de KLS van precedidos de un evento claro en aproximadamente el 90 por ciento de los casos. Las recurrencias generalmente no tienen desencadenantes claros; sólo alrededor del 15 por ciento tiene un evento precipitante.
La afección generalmente altera la vida social y las obligaciones académicas o profesionales de quienes padecen KLS. Algunos pacientes también aumentan de peso durante los episodios. Los casos más graves provocan un impacto a largo plazo en el estado de ánimo y la atención cognitiva. En casos raros, los pacientes experimentan problemas de memoria a largo plazo.
En pacientes con KLS, las exploraciones por resonancia magnética y tomografía computarizada muestran una morfología cerebral normal. Cuando se realiza la SPECT, a menudo se puede observar hipoperfusión en el cerebro, particularmente en las áreas talámica y frontotemporal. La hipoperfusión disminuye significativamente entre episodios. La biología sérica, las proteínas C reactivas y las leptinas, el eje pituitario hormonal y las proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son normales en los pacientes con KLS.
Causa
No se sabe qué causa KLS, pero se han propuesto varios mecanismos. Una posible explicación es la disfunción hipotalámica o circadiana. El talamo probablemente juega un papel en el sueño fuera del control, y los pacientes con disfunción diencefálica-hipotalámica causada por tumores experimentan síntomas similares a los de los pacientes de KLS. Específicamente, las regiones temporales medianas del tálamo pueden estar implicadas, aunque los exámenes de pacientes de KLS no han encontrado consistentemente anomalías en esta área. El lóbulo temporal también parece desempeñar un papel en la condición, posiblemente causando dificultades cognitivas. La apatía y desinhibición encontradas en algunos con KLS sugieren que la afección también puede incluir disfunción frontal del lóbulo. La implicación del talamo del cerebro, el lóbulo temporal y el lóbulo frontal sugiere una encefalopatía multifocal y localizada. También hay anomalías subclínicas persistentes en algunos con KLS.
Otra posible explicación tiene que ver con el metabolismo de la serotonina y la dopamina. Un desequilibrio en las vías de los neurotransmisores de estas sustancias químicas podría influir. También se han sugerido infecciones virales como una posible causa. La evidencia de su papel incluye lesiones encontradas en autopsias. Las muestras de LCR de pacientes con KLS indican que la afección tiene una causa diferente a la encefalopatía asociada a la influenza. Los desencadenantes del KLS también pueden afectar la barrera hematoencefálica, lo que podría desempeñar un papel en la afección. Existe evidencia limitada sobre el papel que puede desempeñar la hipocretina, aunque a menudo influye en la hipersomnia.
Los andrógenos podrían bloquear (indirectamente) los receptores de melatonina, posiblemente a través de vasodilatación, y causar anomalías colinérgicas en algunos casos de síndrome de Kleine-Levin.
Debido a que KLS ocurre a un ritmo mucho mayor en judíos y algunas familias, es probable que exista algún componente genético además de los factores ambientales. Los estudios genéticos son prometedores para comprender la enfermedad, pero han arrojado resultados inconsistentes y hay pocos pacientes disponibles para realizar pruebas.
La epilepsia y la depresión no parecen causar KLS. La rápida aparición de la afección después de las infecciones indica que el sistema inmunológico no tiene la culpa.
Un estudio ha sugerido un vínculo con el gen LMOD3 en el cromosoma 3.
Diagnóstico
El KLS se puede diagnosticar cuando hay confusión, apatía, desrealización y ataques frecuentes de cansancio extremo y sueño prolongado. Lo más temprano que se puede diagnosticar es el segundo episodio, pero esto no es común. La afección generalmente se trata como un diagnóstico de exclusión. Debido a que el KLS es poco común, generalmente se consideran primero otras afecciones con síntomas similares.
Las resonancias magnéticas pueden determinar si los síntomas son causados por ciertos trastornos cerebrales, accidentes cerebrovasculares y esclerosis múltiple. La punción lumbar puede determinar si la causa es la encefalitis. El KLS debe diferenciarse del abuso de sustancias mediante pruebas toxicológicas. El uso de electroencefalografía (EEG) puede excluir de la consideración el estado epiléptico temporal. Los EEG son normales en aproximadamente el 70% de los pacientes con KLS, pero a veces se puede detectar una desaceleración de fondo. Además, durante las horas de vigilia se pueden observar ondas de baja frecuencia y gran amplitud.
Al principio, KLS parece similar a la depresión bipolar. Los pacientes con síndromes del lóbulo frontal y síndrome de Klüver-Bucy también presentan síntomas similares, pero estas afecciones pueden diferenciarse por la presencia de lesiones cerebrales. El KLS también debe distinguirse de los casos muy raros de hipersomnia causada por la menstruación.
Prevención
El litio es el único fármaco que parece tener un efecto preventivo. En dos estudios de más de 100 pacientes, el litio ayudó a prevenir la recurrencia de los síntomas en entre el 20% y el 40% de los casos. El nivel de litio en sangre recomendado para pacientes con KLS es de 0,8 a 1,2 mEq/ml. No se sabe si otros estabilizadores del estado de ánimo afectan la afección. Los antidepresivos no previenen la recurrencia.
Tratamiento
Se han utilizado varias terapias farmacológicas en pacientes con KLS, pero ninguna de ellas ha sido objeto de ensayos controlados aleatorios. Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que "No hay evidencia que indique que el tratamiento farmacológico para el síndrome de Kleine-Levin sea eficaz y seguro".
En varios casos, se ha informado que los estimulantes, incluido el modafinilo, tienen un efecto limitado en los pacientes, a menudo aliviando la somnolencia. Pueden causar problemas de conducta, pero pueden plantear menos problemas si se usan en pacientes mayores con síntomas leves. En algunos informes de casos, se ha informado que el litio disminuye la duración de los episodios y la gravedad de sus síntomas y aumenta el tiempo entre episodios. Se ha informado que es eficaz en alrededor del 25 al 60 por ciento de los casos. Su uso conlleva el riesgo de efectos secundarios en la tiroides o los riñones. Los antipsicóticos y las benzodiacepinas pueden ayudar a aliviar los síntomas psicóticos y relacionados con la ansiedad, respectivamente. Se ha informado que la carbamazepina es menos eficaz que el litio, pero más eficaz que algunos fármacos de su clase. La terapia electroconvulsiva no es eficaz y empeora los síntomas.
Los pacientes de KLS generalmente no necesitan ser ingresados en hospitales. Se recomienda que los cuidadores los tranquilicen y los animen a mantener la higiene del sueño. También puede ser necesario evitar que los pacientes se expongan a situaciones peligrosas, como conducir.
Pronóstico
La frecuencia de los episodios de KLS puede variar desde ataques de una semana de duración que ocurren dos veces al año hasta docenas de episodios que se suceden en estrecha sucesión. La duración media de los episodios de KLS es de unos diez días, pero algunos duran varias semanas o meses. Un estudio de 108 pacientes encontró un promedio de 19 episodios durante la duración de la enfermedad. Otro estudio encontró una mediana de 3,5 meses entre episodios. Fuera de los episodios, no hay alteraciones en la salud del paciente. patrones de sueño y generalmente son asintomáticos. Los pacientes no experimentan los mismos síntomas en cada episodio.
Alrededor del 80 por ciento de los pacientes son adolescentes cuando experimentan KLS por primera vez. En algunas ocasiones, sin embargo, su primera aparición se produce en la infancia o la edad adulta. En la mayoría de los pacientes que comienzan en la adolescencia, los síntomas cesan cuando tienen 30 años. Un estudio francés de 108 pacientes encontró una duración media de 13 años, pero una revisión de 186 casos encontró una duración media de 8 años. Los pacientes inusualmente jóvenes o mayores y aquellos que experimentan hipersexualidad tienden a tener un curso más severo. Los pacientes que inicialmente tienen ataques frecuentes generalmente ven que la enfermedad cesa antes que otros. La afección se resuelve espontáneamente y se considera que el paciente está curado si no ha presentado síntomas durante seis años.
Epidemiología
No se han realizado estudios poblacionales sobre KLS. Su prevalencia es de aproximadamente 1 a 2 casos por millón de personas, aunque estudios recientes realizados por un equipo de investigación francés apuntan a una cifra superior, de 3 por millón de personas. Ocurre con mayor frecuencia entre judíos en Estados Unidos e Israel. Los familiares de primer grado de personas que padecen el síndrome tienen muchas más probabilidades que la población general de padecerlo, aunque sólo en alrededor del uno por ciento de los casos los miembros de la familia lo contraen. Alrededor del 68 al 72 por ciento de los pacientes son hombres. Los pacientes con el síndrome tienen más probabilidades que la población general de tener trastornos genéticos, y aproximadamente un tercio de las personas con el síndrome experimentan algún tipo de dificultad al nacer. En un estudio de 186 pacientes mayores, alrededor del diez por ciento tenía problemas psiquiátricos preexistentes. Un estudio encontró que alrededor del diez por ciento de los pacientes tenían una condición neurológica antes de que se desarrollara KLS. La afección no parece ocurrir con mayor frecuencia en una temporada.
Historia
En 1815, hubo un informe de un joven que mostraba apetito excesivo y sueño prolongado después de experimentar fiebre; esta puede haber sido una descripción temprana de la afección. Brierre de Boismont describió otro caso con síntomas similares en 1862.
Willi Kleine, un neurólogo de Frankfurt, describió detalladamente en 1925 a cinco pacientes con síntomas de somnolencia persistente. A este informe le siguieron, cuatro años más tarde, detalles de un caso similar del psiquiatra Max Levin, radicado en Nueva York. En 1935, Levin publicó información sobre varios casos más, incluido uno descrito por Kleine. Levin observó que algunos pacientes mostraban un apetito intenso y cansancio persistente. MacDonald Critchley, quien escribió por primera vez sobre esta afección en 1942, describió 11 casos que había examinado y revisó otros 15 casos publicados en una publicación de 1962. En el informe, que incluía pacientes que había examinado en la Royal Navy durante la Segunda Guerra Mundial, observó que la irritabilidad y la despersonalización a menudo ocurrían mientras los pacientes estaban despiertos. Llamó a la condición síndrome de Kleine-Levin y notó cuatro rasgos comunes: hipersexualidad, inicio en la adolescencia, resolución espontánea y alimentación compulsiva. Creía que la enfermedad sólo afectaba a los hombres, pero estudios posteriores mostraron que había algunas pacientes femeninas. En la década de 1970 se propusieron varias explicaciones psicoanalíticas y psicodinámicas para esta enfermedad. En 1980, se encontró una familia hawaiana-caucásica en la que nueve miembros padecían la afección.
Schmidt estableció los criterios de diagnóstico para el KLS en 1990, y la Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño los perfeccionó aún más. KLS se clasifica como un trastorno del sueño, específicamente uno de hipersomnia recurrente. Antes de 2005, se pensaba que la hiperfagia y la hipersexualidad ocurrían en todos los casos. Eso cambió con las directrices publicadas ese año, que señalaban que no siempre ocurrían.