Síndrome de kabuki

Síndrome de Kabuki (también conocido anteriormente como síndrome de Kabuki-makeup (KMS) o síndrome de Niikawa-Kuroki) es un trastorno congénito de origen genético. Afecta a múltiples partes del cuerpo, con síntomas y gravedad variables, aunque lo más común es la apariencia facial característica.

Es bastante raro y afecta aproximadamente a uno de cada 32.000 nacimientos. Fue identificado y descrito por primera vez en 1981 por dos grupos japoneses, liderados por los científicos Norio Niikawa y Yoshikazu Kuroki. Se denomina síndrome de Kabuki debido al parecido facial de las personas afectadas con el maquillaje utilizado en el kabuki, una forma teatral tradicional japonesa.

Signos y síntomas

Los síntomas específicos del síndrome de Kabuki varían, con grandes diferencias entre los individuos afectados. La mayoría de las personas con síndrome de Kabuki tienen rasgos faciales distintivos que incluyen cejas arqueadas, pestañas largas, párpados alargados con párpados inferiores que sobresalen, orejas prominentes, una punta de la nariz plana y una boca inclinada hacia abajo.

Las características fenotípicas superpuestas en pacientes entre las variaciones KDM6A y KDM6B incluyen orejas prominentes, dentición anormal, cardiopatía congénita, dificultades de alimentación, criptorquidia, hipermovilidad articular, retraso en el desarrollo, hipotonía y dificultades de conducta.

Otros síntomas comunes son anomalías esqueléticas, baja estatura, defectos cardíacos, dificultades de alimentación y retraso del crecimiento, dificultades de visión y audición, tono muscular débil (hipotonía), tamaño de cabeza pequeño (microcefalia) e infecciones frecuentes.

La discapacidad intelectual de leve a moderada y el retraso en el desarrollo de leve a grave a menudo se asocian con el síndrome de Kabuki. Los bebés y los niños pequeños a menudo experimentan dificultades relacionadas con hipotonía, problemas de alimentación/falta de crecimiento, infecciones, reparación quirúrgica de defectos del corazón y del paladar y retrasos en el desarrollo.

Los niños pequeños con síndrome de Kabuki se benefician de los servicios de intervención temprana. Los niños en edad escolar tienden a tener menos problemas médicos que requieran hospitalización, aunque ocurren infecciones frecuentes, pérdida de audición y problemas de alimentación. Además, el deterioro intelectual, la dificultad con las tareas visuoespaciales y el mantenimiento de la atención suelen requerir un IEP (plan educativo individualizado) si el niño asiste a una escuela pública. Los niños mayores y los adultos informan dificultades con la ansiedad. Las anomalías endocrinas y del sistema inmunológico, como la PTI (trombocitopenia idiopática) y la IDVC (inmunodeficiencia variable común), son problemas médicos que tienden a presentarse en niños mayores, adolescentes y adultos.

Causas

El síndrome de Kabuki tipo 1 es causado por variantes heterocigotas de pérdida de función de la línea germinal en KMT2D (anteriormente conocido como MLL2), ubicado en el cromosoma humano 12. Se estima que entre el 55 y el 80% de los casos de síndrome de Kabuki son del tipo 1. El síndrome de Kabuki tipo 1 demuestra un patrón de herencia autosómico dominante.

El síndrome de Kabuki tipo 2 es causado por deleciones cromosómicas hemicigotas (en hombres) o heterocigotas (en mujeres) de la línea germinal o por pérdida de variantes de puntos de función que involucran KDM6A, ubicado en el cromosoma X. Aproximadamente el 5% de los casos de síndrome de Kabuki son de tipo 2. El síndrome de Kabuki tipo 2 demuestra un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X.

La mayoría de los casos de síndrome de Kabuki ocurren de novo, es decir, los padres no están afectados y el gen fue mutado temprano en el desarrollo embriológico. Sin embargo, ahora se conocen varios casos de mutaciones hereditarias que causan el síndrome de Kabuki tipo 1 o tipo 2.

Aproximadamente el 30% de los casos no tienen una mutación causante identificable. Estos pueden representar individuos con tipos de mutaciones que son difíciles de detectar mediante las investigaciones de rutina actuales o pacientes que tienen trastornos que comparten algunas características con el síndrome de Kabuki.

Fisiopatología

Los genes KMT2D y KDM6A pertenecen a una familia de genes llamados enzimas modificadoras de la cromatina. Específicamente, estos genes codifican una histona metiltransferasa (KMT2D) y una histona desmetilasa (KDM6A) y desempeñan un papel en la regulación de la expresión génica. En circunstancias normales, estas enzimas transfieren grupos metilo dentro y fuera de las histonas para regular genes a través de vías epigenéticas. Cuando los genes que codifican estas enzimas mutan, la activación epigenética de ciertos genes del desarrollo se ve afectada y se producen anomalías en el desarrollo, lo que lleva a las características de los pacientes con síndrome de Kabuki. Los genes de desarrollo específicos que se ven afectados por los mecanismos epigenéticos alterados en el síndrome de Kabuki aún no se conocen completamente.

Hay cientos de mutaciones diferentes que se han identificado en pacientes con síndrome de Kabuki. La mayoría de estas mutaciones se encuentran en el gen KMT2D e implican un cambio en la secuencia de aminoácidos que crea una enzima modificadora de la cromatina acortada y no funcional.

Diagnóstico

En diciembre de 2018, un grupo internacional de expertos definió un consenso sobre los criterios de diagnóstico clínico para el síndrome de Kabuki (SK). Los autores proponen que se puede realizar un diagnóstico definitivo en un individuo de cualquier edad con antecedentes de hipotonía infantil, retraso en el desarrollo y/o discapacidad intelectual, y uno o ambos de los siguientes criterios principales: (1) una variante patogénica o probablemente patogénica en KMT2D o KDM6A; y (2) características dismórficas típicas (definidas a continuación) en algún momento de la vida. Las características dismórficas típicas incluyen fisuras palpebrales largas con eversión del tercio lateral del párpado inferior y dos o más de los siguientes: (1) cejas arqueadas y anchas con el tercio lateral mostrando muescas o escasez; (2) columela corta con punta nasal deprimida; (3) orejas grandes, prominentes o ahuecadas; y (4) yemas de los dedos persistentes. En la publicación se incluyeron criterios adicionales para un diagnóstico probable y posible, incluida una tabla de características clínicas sugerentes.

La descripción original del síndrome de Kabuki realizada por Niikawa et al. definieron cinco manifestaciones cardinales, aunque algunas de estas “manifestaciones cardinales” pueden estar presentes o no en un paciente con síndrome de Kabuki.

1. Características faciales típicas: Fisuras de palpebral alargadas con la eversión del tercio lateral del párpado inferior; cejas arqueadas y anchas con el tercero lateral que muestra espesura o picazón; columella corta con punta nasal deprimida; orejas grandes, prominentes o cupped
2. anomalías esqueléticas: Anormalidades de columna vertebral, incluyendo vértebras de izquierda sagittal, vértebras de mariposa, espacio de disco intervertebral estrecho y/o escoliosis, Brachydactyly V Brachymesophalangy Clinodactyly of fifth digits
3. Anormalidades dermatoglifo: persistencia de almohadillas fetales
4. Discapacidad intelectual moderada a moderada
5. Deficiencia de crecimiento posnatal

El síndrome de Kabuki se diagnostica clínicamente (mediante la identificación de síntomas, exámenes físicos y resultados de laboratorio), más comúnmente por un genetista. Alternativamente, se puede descubrir mediante pruebas genéticas (exoma completo o secuenciación del genoma completo).

El diagnóstico puede ser difícil dado el amplio espectro de la enfermedad. El hecho de que algunos pacientes no porten una de las dos mutaciones conocidas o puedan portar múltiples mutaciones complica aún más el diagnóstico.

Proyección

Debido a su rareza, el síndrome de Kabuki no se detecta en las pruebas prenatales de rutina, incluidos análisis de sangre, muestras de vellosidades coriónicas (CVS) o amniocentesis. Aunque no es una rutina para la población general, si el síndrome de Kabuki es una preocupación específica (es decir, una futura madre a la que se le ha diagnosticado el síndrome de Kabuki o un hermano con SK), es posible realizar la prueba para detectar una de las mutaciones específicas. Esta prueba prenatal requiere un CVS o una amniocentesis. Sin embargo, el síndrome de Kabuki no suele ser hereditario y, por tanto, la mayoría de los casos no tienen antecedentes familiares positivos. El síndrome de Kabuki puede tener pruebas de detección positivas, como el higroma quístico que se observa en la ecografía de translucencia nucal, aunque estos hallazgos son inespecíficos y tienen un diagnóstico diferencial amplio.

Gestión

Los pacientes recién diagnosticados con síndrome de Kabuki a menudo se someterán a pruebas destinadas a detectar anomalías comunes asociadas con el síndrome. Incluyen un ecocardiograma (ultrasonido del corazón) para detectar defectos cardíacos estructurales, ultrasonido de riñón para detectar anomalías renales estructurales, niveles de inmunoglobulinas, títulos de neumococos y una prueba de detección de audición. Es posible que estén indicadas evaluaciones y pruebas adicionales por parte de especialistas además de cardiología, nefrología, alergia/inmunología y audiología mencionadas anteriormente. Esto puede incluir ortopedia (como displasia de cadera), pulmonar (estudio del sueño para descartar apnea obstructiva del sueño debido a hipotonía), evaluación oftalmológica (examen de la visión), evaluación otorrinolaringológica (evaluación de la audición), evaluación neurológica (es decir, si hay convulsiones), hematología. evaluación (si es un trastorno hemorrágico), evaluación gastrointestinal (si hay anomalías gastrointestinales) u otras, según sea necesario.

No existe un tratamiento específico para el síndrome de Kabuki. Los planes de tratamiento se personalizan para abordar los síntomas que experimenta el individuo. Por ejemplo, alguien que experimente convulsiones será tratado con terapias antiepilepsia estándar. Además, los pacientes con síndrome de Kabuki son evaluados y monitoreados de manera rutinaria para abordar los problemas que puedan desarrollar, como problemas de visión o audición, o dificultades cognitivas. Si hay una enfermedad cardíaca congénita, se pueden recomendar antibióticos profilácticos antes de cualquier procedimiento, como un trabajo dental, que pueda causar una infección.

Pronóstico

La esperanza de vida no se reduce en la mayoría de los casos de síndrome de Kabuki. Algunos pacientes tienen condiciones coexistentes que pueden acortar la esperanza de vida, como el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico o disfunción renal. Es importante identificar y tratar bien a los pacientes con problemas cardíacos, renales o inmunológicos.

Epidemiología

El síndrome de Kabuki ocurre aproximadamente uno de cada 32.000 nacimientos. La enfermedad parece afectar a todos los grupos de población por igual, sin diferencias de sexo, raza o entorno.

Investigación

La investigación sobre el síndrome de Kabuki es extremadamente limitada debido a su baja incidencia. A pesar de ello, varios grupos alrededor del mundo están estudiando el síndrome de Kabuki. En Estados Unidos, estos incluyen la Clínica de Epigenética y Cromatina de la Universidad Johns Hopkins (dirigida por el Dr. Hans Bjornsson), el Programa Roya Kabuki del Hospital Infantil de Boston, el Dr. Mark Hannibal de la Universidad de Michigan, grupos de Universidad de Colorado, Universidad de Utah, Universidad del Sur de Florida y otras. En el Reino Unido, el grupo del profesor Siddharth Banka de la Universidad de Manchester y de los hospitales universitarios de Manchester tiene un programa de investigación para el síndrome de Kabuki. Varios grupos europeos con sede en Italia, Francia, Alemania y los Países Bajos también están trabajando activamente para mejorar la comprensión de la enfermedad e identificar posibles tratamientos.

Historia

En 1969, el médico Norio Niikawa, un genetista de Japón, estaba tratando a un paciente infantil que presentaba características faciales únicas y diversos problemas de salud. Como nunca antes había visto esta constelación de síntomas, el Dr. Niikawa se preguntó si se estaba enfrentando a una afección no diagnosticada, un trastorno con base genética. Durante los siguientes años, este médico trató a varios otros pacientes con los mismos síntomas en su clínica de genética para pacientes ambulatorios, fomentando el apoyo a un trastorno nunca antes diagnosticado.

En 1979, el Dr. Niikawa presentó sus hallazgos e hipótesis en la primera Conferencia Japonesa sobre Dismorfología. Un compañero médico en esta conferencia, Yoshikazu Kuroki, reconoció los síntomas y se dio cuenta de que también había visto a varios pacientes pediátricos con esta presentación; Presentó dos de sus propios casos en la segunda conferencia anual del año siguiente. En 1981, los dos médicos enviaron por separado artículos sobre este nuevo diagnóstico al Journal of Pediatrics.

El Dr. Niikawa acuñó el término "síndrome de Kabuki" (también conocido como síndrome del maquillaje Kabuki o síndrome de Niikawa-Kuroki) como referencia al teatro tradicional japonés que respetaba mucho. Muchos de los niños que presentaban este diagnóstico tenían párpados inferiores alargados y poco comunes, y esta característica recordaba el maquillaje teatral que llevaban los actores del teatro Kabuki.

Según lo informado por el Dr. Niikawa, el nombre "maquillaje Kabuki" del síndrome lo puse yo mismo, porque la apariencia facial de los pacientes, especialmente la eversión de los párpados inferiores, recuerda al maquillaje. de actores de Kabuki, la forma tradicional de teatro japonés. Kabuki se fundó a principios del siglo XVII en Japón y durante los siguientes 300 años se convirtió en una forma sofisticada de teatro. Los actores de Kabuki suelen aplicar maquillaje tradicional para fortalecer sus ojos, especialmente en una obra de héroe, y están muy orgullosos de su arte escénico."

Los kanji individuales, de izquierda a derecha, significan canta (歌), bailar (舞) y habilidad (伎). Por eso, a veces Kabuki se traduce como “el arte de cantar y bailar”.

En la cultura popular

Televisión y Cine

• El Buen Doctor es una serie de televisión de teatro médico estadounidense que emite en ABC. El noveno episodio de la temporada cinco presenta a Matthew Horner, un actor con síndrome de Kabuki. Horner es probable que el primer actor con el síndrome de Kabuki sea lanzado en un importante drama de TV de red.
• Nineteen Paper Cranes es un corto documental de Michael Joseph McDonald. La película sigue a una sorda escritora japonesa con síndrome de Kabuki mientras conmemora a las diecinueve víctimas de los apuñalamientos de Sagamihara.