Síndrome de hiper IgM

El síndrome de hiper IgM es un trastorno de inmunodeficiencia primaria poco frecuente que se caracteriza por niveles bajos o ausentes de IgG, IgA e IgE en suero y niveles normales o elevados de IgM en suero.

Son resultado de mutaciones en la vía que va desde la activación de las células B hasta el cambio de clase de isotipo. Los pacientes con HIGM suelen ser diagnosticados durante los dos primeros años de vida y sufren una inmunosupresión grave. Este síndrome también se conoce como deficiencias de recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina (Ig-CSR). Las causas más comunes son mutaciones en el gen del ligando CD40 (CD40LG) ubicado en Xq26.3-27 que conducen a HIGM ligado al cromosoma X (XHIGM) en los varones.

Se han caracterizado cinco tipos de síndrome de hiper IgM:

• Síndrome de Hyper-IgM tipo 1 (X-linked), caracterizado por mutaciones de CD40LG Gene. En este tipo, la falta de CD40L en las superficies de las células T resulta en la señalización defectuosa a las células B, que no reciben la señal necesaria para someterse a conmutación de isotipo. Por lo tanto, el único anticuerpo secreto por la célula B es IgM, la clase menos específica de anticuerpo.
• Síndrome Hyper-IgM tipo 2 (autosómica recesiva), caracterizada por mutaciones AICDA Gene. En este tipo, las células B no pueden recombine material genético para cambiar la producción de cadena pesada
• Síndrome de Hyper-IgM tipo 3 caracterizado por mutaciones de CD40 gen y es heredado de manera recesiva autosómica. Tiene fenotipo similar de recombinación del interruptor de clase deteriorada y hiper mutación somática con deficiencia de CD40L, pero células B de CD40 pacientes deficientes no pueden someterse a conmutación de clase in vitro cuando se activa con agonistas y citocinas según su defecto intrínseco.
• Síndrome de Hyper-IgM tipo 4 causada por la mutación en el complejo NEMO (factor nuclear κB modulador esencial), que, cuando se muta, no puede fósforilar IκB aguas abajo de la señalización CD40.
• Síndrome Hyper-IgM tipo 5 caracterizado por mutaciones de UNG Gene. El UNG es responsable del escote de citocinas que han sido desaminadas por el AID en el ADN de una sola tirada.
• Síndrome Hyper-IgM tipo 6 es el menos caracterizado de los tipos HIGM, ya que el gen es desconocido. Parece HIGM2, pero AID es normal.

La mayoría de los pacientes con síndrome de HIGM presentan un amplio espectro de síntomas clínicos incluso con los mismos defectos genéticos. Por lo general, desarrollan síntomas en la infancia y el segundo año de vida, incluyendo una mayor susceptibilidad a infecciones por bacterias extracelulares, infecciones de los senos nasales y del oído, infecciones de la piel. Además, estos pacientes son propensos a complicaciones pulmonares, manifestaciones gastrointestinales, trastornos autoinmunes, anomalías hematológicas, linfoproliferación y neoplasias malignas. Las mujeres heterocigotas con síndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X (HIGM1) suelen ser asintomáticas. Sin embargo, las pruebas inmunológicas han revelado que muestran una expresión reducida de CD40L cuando se activan los linfocitos T CD4+. En algunos casos, las mujeres con una reducción significativa de los linfocitos circulantes portadores de la mutación CD40L debido a la inactivación sesgada del cromosoma X pueden presentar síntomas similares a los de HIGM1 o inmunodeficiencia variable común. Entre las presentaciones compatibles con el síndrome de hiper IgM se encuentran las siguientes:

• Infección/Pneumocystis pneumonia (PCP), que es común en bebés con síndrome hiper IgM, es una enfermedad grave. PCP es una de las infecciones oportunistas más frecuentes y severas en personas con sistemas inmunitarios debilitados. Muchos CD40 Ligand Deficiency se diagnostican primero después de tener PCP en su primer año de vida. El hongo es común y está presente en más del 70% de los pulmones de las personas sanas, sin embargo, los pacientes de Hyper IgM no son capaces de combatirlo sin la administración de Bactrim
• Hepatitis (Hepatitis C)
• Diarrea crónica
• Hipotiroidismo
• Neutropenia
• Artritis
• Encefalopatía (degenerativa)

El síndrome HIgM puede ser causado por diferentes defectos genéticos, la gran mayoría de los cuales se heredan como un rasgo genético recesivo ligado al cromosoma X y la mayoría de los pacientes con esta afección son varones.

La IgM es la forma de anticuerpo que todas las células B producen inicialmente antes de sufrir un cambio de clase debido a la exposición a un antígeno reconocido. Las células B sanas cambian de manera eficiente a otros tipos de anticuerpos según sea necesario para atacar a las bacterias, virus y otros patógenos invasores. En las personas con síndromes de hiper IgM, las células B siguen produciendo anticuerpos IgM porque no pueden cambiar a un anticuerpo diferente. Esto da como resultado una sobreproducción de anticuerpos IgM y una subproducción de IgA, IgG e IgE.

El CD40 es un receptor coestimulador de las células B que, cuando se une al ligando CD40 (CD40L), envía una señal al receptor de células B. La interacción defectuosa de CD40L-CD40 entre las células T CD4+ y las células presentadoras de antígenos (APC) se conoce como la causa subyacente de los síndromes de HIGM. La interacción CD40L-CD40 es el primer paso en la estimulación de las células B para la recombinación de cambio de clase (CSR) y la hipermutación somática (SHM) que da como resultado la generación de varios isotipos de Ig. En consecuencia, la respuesta inmunitaria humoral se ve afectada. Ciertas agresiones, generalmente de bacterias encapsuladas y toxinas, tienen entonces una mayor oportunidad de dañar el cuerpo.

El diagnóstico del síndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X (HIGM1) se establece en varones con hallazgos clínicos y de laboratorio típicos mediante la identificación de una variante patogénica hemicigótica en el gen CD40LG mediante pruebas genéticas moleculares. En mujeres, el diagnóstico de HIGM1 es extremadamente raro. Las mujeres heterocigotas suelen ser asintomáticas a menos que haya una inactivación sesgada del cromosoma X. El diagnóstico del síndrome de hiper IgM se puede realizar mediante los siguientes métodos y pruebas:

• MRI
• Radiografía de tórax
• Prueba de función pulmonar
• Prueba de ganglio linfático
• Citometría de flujo (evaluar la presencia y función de ciertas células inmunitarias, como células T y células B)
• Pruebas genéticas
• Prueba de sangre (niveles de inmunoglobulina, respuesta al anticuerpo, Conteo sanguíneo completo (CBC))

El objetivo principal es abordar el defecto subyacente en el gen CD40L u otras mutaciones genéticas que causan la HIGM. El potencial de una corrección precisa del gen CD40LG en las células T y las células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPC) para tratar el síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (HIGM1) es una línea de investigación prometedora. Sin embargo, la eficacia terapéutica real de este enfoque aún no se comprende por completo y requiere más investigación para determinar su verdadero potencial. Además del TPH, las medidas de apoyo son cruciales para controlar las infecciones y las complicaciones asociadas con la HIGM. Esto puede incluir profilaxis antimicrobiana, terapia de reemplazo de inmunoglobulina y monitoreo cercano de infecciones respiratorias y gastrointestinales. Además, puede ser necesaria la terapia antimicrobiana, el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos, inmunosupresores, así como otros tratamientos.

Todas las formas del síndrome de hiper-IgM son raras. Según el registro estadounidense de X-HIGM, la prevalencia del síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (X-HIGM) durante el período de 1984 a 1993 fue de aproximadamente 1 por cada 1.000.000 de nacidos vivos. La frecuencia estimada de la deficiencia de CD40L, un subtipo de X-HIGM, es de 2 por cada 1.000.000 en varones. Se dispone de datos limitados sobre la frecuencia de la deficiencia de AICDA, otro subtipo de X-HIGM, pero se cree que afecta a menos de 1 por cada 1.000.000 de individuos. A nivel mundial, todas las formas de HIGM representan aproximadamente entre el 0,3% y el 2,9% de todos los pacientes diagnosticados con trastornos de inmunodeficiencia primaria (IDP).

• Agammaglobulinemia ligada a X
• Inmunodeficiencia variable común (CVID)

• Strober, Warren; Gottesman, Susan R. (2014). Inmunología: Estudios clínicos de casos y fisiopatología de enfermedades. John Wiley & Sons. ISBN 9781118966006. Retrieved 27 de noviembre 2016.
• Kleinman, Ronald (2008). Enfermedad Gastrointestinal Pediátrica de Walker. PMPH-USA. ISBN 9781550093643. Retrieved 27 de noviembre 2016.

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