Síndrome de deleción 22q13

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El síndrome de deleción 22q13, conocido como síndrome de Phelan–McDermid (SPM), es un trastorno genético causado por deleciones o reordenamientos en el extremo q terminal (brazo largo) del cromosoma 22. Cualquier variación genética anormal en la región q13 que presente manifestaciones significativas (fenotipo) típicas de una deleción terminal puede diagnosticarse como síndrome de deleción 22q13. Existe un desacuerdo entre los investigadores en cuanto a la definición exacta del síndrome de deleción 22q13. El Consorcio de Sinaptopatías del Desarrollo define el SPM como causado por mutaciones de SHANK3, una definición que parece excluir las deleciones terminales. El requisito de incluir SHANK3 en la definición cuenta con el apoyo de muchos, pero no de quienes describieron por primera vez el síndrome de deleción 22q13.

La deleción terminal prototípica de 22q13 puede descubrirse mediante el análisis del cariotipo, pero muchas deleciones terminales e intersticiales son demasiado pequeñas. La disponibilidad de la tecnología de microarrays de ADN para revelar múltiples problemas genéticos simultáneamente ha sido la herramienta de diagnóstico preferida. El costo cada vez menor de la secuenciación completa del exoma y, eventualmente, de la secuenciación completa del genoma, puede reemplazar a la tecnología de microarrays de ADN para la evaluación de candidatos. Sin embargo, las pruebas de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) siguen siendo valiosas para diagnosticar casos de mosaicismo (genética en mosaico) y reordenamientos cromosómicos (p. ej., cromosoma en anillo, translocación cromosómica desequilibrada). Aunque los primeros investigadores buscaron una explicación monogénica (trastorno genético de un solo gen), estudios recientes no han respaldado esa hipótesis (ver Etiología).

Signos y síntomas

Los individuos afectados presentan una amplia gama de manifestaciones médicas y conductuales (tablas 1 y 2). Los pacientes se caracterizan consistentemente por retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual, anomalías del habla, comportamientos similares al TEA, hipotonía y rasgos dismórficos leves. La tabla 1 resume las afecciones dismórficas y médicas que se han notificado en individuos con síndrome premenstrual. La tabla 2 resume los síntomas psiquiátricos y neurológicos asociados con el síndrome premenstrual. La mayoría de los estudios incluyen muestras pequeñas o se basaron en informes de los padres o en la revisión de registros médicos para recopilar información, lo que puede explicar en parte la variabilidad en la presentación de algunas de las características presentes. Se necesitan estudios prospectivos más amplios para caracterizar aún más el fenotipo.

Tabla 1: características dismorfológicas y condiciones de comorbid médica que se han reportado en individuos con síndrome de Phelan-McDermid
Función Dysmorphic Porcentaje (%) Comorbilidades médicas Porcentaje (%)
Macrocefalia 7 a 31 Hipotiroidismo 3 a 6
Microcefalia 11 a 14 Trastorno de sueño 41 a 46
Dolichocefalia 23 a 86 Reflujo gastroesofágico 42-44
pestañas largas 43 a 93 Aumento del umbral de dolor 10-88
Nariz Bulbous 47 a 80 Estreñimiento/diarrea 38 a 41
paladar de alta calidad 25-47 Anormalidades de imagen cerebral 7 a 75
Malocclusión/ dientes amplios 19 Infecciones respiratorias superiores recurrentes 8-53
Mejillas completas 25 Anormalidades renales 17 a 26
Chino puntiagudo 22 a 62 Lymphedema 8-53
Grandes manos carnosas 33–68 Incautaciones 14 a 41
uñas hipoplásicas/displásicas 3-78 Strabismus 6 a 26
Hyper-extensibility 25 a 61 Estatura corta 11 a 13
curvatura anormal de la columna vertebral 22 Estatura total/crecimiento acelerado 3 a 18
Sacral dimple 13 a 37 Defectos cardíacos 3 a 25
Sindicalmente de los dedos 2 y 3 48 pubertad precoz o retrasada 12
Tabla 2: manifestaciones psiquiátricas y neurológicas asociadas con el síndrome de Phelan-McDermid
Manifestaciones psiquiátricas y neurológicas Porcentaje (%)
Trastorno del espectro del autismo √25
Discapacidad intelectual ~100
Retraso en el desarrollo mundial ~100
Absent or severely affected speech √75
Comportamientos sensoriales de búsqueda (mutación de objetos) √25
Rectificado de dientes √25
Hiperactividad e inatención ■50
Movimientos estereotipados ■50
Hypotonia ■50
Anormalidades del motor fino y bruto ■90
Pobre coordinación del motor fino ■90
Anormalidades gait ■90
Anormalidades de rastreo visual √85
Trastorno de incautación 17 a 41
Anormalidades estructurales del cerebro 44 a 100
Problemas de sueño ■40

Causa

Varias deleciones afectan la región terminal del brazo largo del cromosoma 22 (el cromosoma paterno en el 75% de los casos), desde 22q13.3 hasta 22qter. Aunque la deleción es más típicamente el resultado de una mutación de novo, existe una forma hereditaria que resulta de translocaciones cromosómicas familiares que involucran al cromosoma 22. En la forma de novo, el tamaño de la deleción terminal es variable y puede ir desde 130 Kb (130.000 pares de bases) hasta 9 Mb. Las deleciones menores de 1 Mb son muy raras (alrededor del 3%). El 97% restante de las deleciones terminales afectan a alrededor de 30 a 190 genes (ver la lista a continuación). En un momento se pensó que el tamaño de la deleción no estaba relacionado con las características clínicas principales. Esa observación llevó a que se pusiera énfasis en el gen SHANK3, que se encuentra cerca del extremo terminal del cromosoma 22. El interés por SHANK3 creció a medida que se asoció con el trastorno del espectro autista (TEA) y la esquizofrenia. Desde entonces, otros doce genes en 22q13 (MAPK8IP2, CHKB, SCO2, SBF1, PLXNB2, MAPK12, PANX2, BRD1, CELSR1, WNT7B, TCF20) se han asociado con el trastorno del espectro autista y/o la esquizofrenia (ver referencias a continuación). Algunas mutaciones de SHANK3 imitan el síndrome de deleción 22q13, pero las mutaciones y microdeleciones de SHANK3 tienen un impacto bastante variable.

Algunas de las características principales del síndrome de deleción 22q13 dependen del tamaño de la deleción y no de la pérdida de SHANK3. Como se señaló anteriormente, la región distal de 1 Mb de 22q es una región rica en genes. Hay muy pocos casos clínicos para medir estadísticamente la relación entre el tamaño de la deleción y el fenotipo en esta región. SHANK3 también está adyacente a un grupo de genes (ARSA y MAPK8IP2) que tiene una alta probabilidad de contribuir al TEA, lo que sugiere que los efectos de la deleción de SHANK3 pueden ser indistinguibles de otras pérdidas genéticas. Un estudio de referencia sobre neuronas de células madre pluripotentes inducidas cultivadas a partir de pacientes con síndrome de deleción 22q13 muestra que la restauración de la proteína SHANK3 produce un rescate significativo, pero incompleto, de los receptores de membrana, lo que respalda tanto un papel sustancial para SHANK3 como un papel adicional para otros genes en el extremo distal de 1 Mb del cromosoma 22.

Existe un interés en el impacto de MAPK8IP2 (también llamado IB2) en el síndrome de deleción 22q13. MAPK8IP2 es especialmente interesante porque regula el equilibrio entre los receptores NMDA y los receptores AMPA. Los genes SULT4A1 y PARVB pueden causar el síndrome de deleción 22q13 en casos de deleciones intersticiales más proximales y terminales grandes. Hay alrededor de 187 genes codificadores de proteínas en la región 22q13. Un grupo de genes (MPPED1, CYB5R3, FBLN1, NUP50, C22ORF9, KIAA1644, PARVB, TRMU, WNT7B y ATXN10) y microARN pueden contribuir a la pérdida del lenguaje, una característica que varía notablemente con el tamaño de la deleción. El mismo estudio descubrió que la macrocefalia observada en pacientes con síndrome de deleción 22q13 puede estar asociada con WNT7B. FBLN1 es responsable de la sinpolidactilia y de su contribución a las manifestaciones neurológicas (OMIM 608180).

RABL2B ACR SHANK3ARSAMAPK8IP2CHKBCPT1B SYCE3 KLHDC7B ODF3B TYMP SCO2
NCAPH2 LMF2 MIOX ADM2 SBF1PPP6R2 DENND6B PLXNB2MAPK11 MAPK12HDAC10 TUBGCP6
SELO TRABD PANX2MOV10L1 MLC1 IL17REL PIM3 CRELD2 ALG12ZBED4 BRD1FAM19A5
FLJ32756 TBC1D22A CERK GRAMD4 CELSR1TRMUBC069212 GTSE1 TTC38 PKDREJ CDPF1 PPARA
WNT7BATXN10 FBLN1 RIBC2 SMC1B FAM118A UPK3A KIAA0930 NUP50 PHF21B PRR5-ARHGAP8 LDOC1L
KIAA1644 PARVG TRNA_SeC PARVB SAMM50 PNPLA3 PNPLA5 SULT4A1EFCAB6 MPPED1 SCUBE1 TTLL12
TSPO MCAT BIK TTLL1 PACSIN2 ARFGAP3 A4GALT ATP5L2 DL490307 CYB5R3 RNU12 POLDIP3
SERHL2 RRP7A NFAM1 TCF20CYP2D6 NDUFA6 SMDT1 FAM109B NAGAWBP2NL CENPM TNFRSF13C
SHISA8 SREBF2 CCDC134 MEI1 C22orf46 NHP2L1 XRCC6 DESI1 PMM1 CSDC2 POLR3H ACO2
PHF5A TOB2 TEF ZC3H7B RANGAP1 CHADL L3MBTL2 EP300 RBX1 DNAJB7 XPNPEP3 ST13
SLC25A17 MCHR1 MKL1 SGSM3 ADSLTNRC6B FAM83F GRAP2 ENTHD1 CACNA1I RPS19BP1 ATF4
SMCR7L MGAT3 TAB1 SNORD43 RPL3 PDGFB CBX7 APOBEC3 H APOBEC3F APOBEC3D APOBEC3C APOBEC3B
CBX6 NPTXR DNAL4 SUN2 GTPBP1 JOSD1 TOMM22 CBY1 FAM227A DMC1 DDX17 KDELR3
KCNJ4 CSNK1E TMEM184B MAFF MAFF PLA2G6BAIAP2L2 SLC16A8 PICK1 SOX10POLR2F C22orf23
MICALL1 EIF3L ANKRD54 GALR3 GCAT H1F0 TRIOBP NOL12 LGALS1 SH3BP1 GGA1 LGALS2
CDC42EP1 CARD10 MFNG ELFN2 CYTH4

Tabla de genes codificadores de proteínas implicados en el síndrome de deleción 22q13 (basada en el Human Genome Browser – ensamblaje hg38). El subrayado identifica 13 genes que están asociados con el autismo. La negrita identifica genes asociados con la hipotonía (basada en la búsqueda de "hipotonía" en el Human Phenotype Browser y la base de datos OMIM).

Diagnóstico y gestión

Genética clínica y pruebas genéticas

Para confirmar el diagnóstico de síndrome premenstrual es necesario realizar pruebas genéticas. Mediante el análisis del cariotipo se puede descubrir una deleción terminal prototípica de 22q13, pero muchas deleciones terminales e intersticiales son demasiado pequeñas para detectarlas con este método. En los niños con sospecha de retraso del desarrollo o TEA se debe solicitar una micromatriz cromosómica. La mayoría de los casos se identificarán mediante micromatriz; sin embargo, es posible que se pasen por alto pequeñas variaciones en los genes. La disminución del coste de la secuenciación del exoma completo puede sustituir a la tecnología de micromatriz de ADN para la evaluación de genes candidatos. Los padres biológicos deben someterse a pruebas con hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para descartar translocaciones equilibradas o inversiones. La translocación equilibrada en un padre aumenta el riesgo de recurrencia y heredabilidad dentro de las familias (figura 3).

Se deben realizar evaluaciones genéticas clínicas y exámenes de dismorfología para evaluar el crecimiento, el desarrollo puberal, las características dismórficas (tabla 1) y detectar defectos en los órganos (tabla 2)

Evaluación cognitiva y conductual

Todos los pacientes deben someterse a evaluaciones integrales del desarrollo, cognitivas y conductuales por parte de médicos con experiencia en trastornos del desarrollo. La evaluación cognitiva debe estar adaptada a las personas con retrasos significativos en el lenguaje y el desarrollo. Todos los pacientes deben ser derivados a evaluaciones especializadas de terapia del habla, del lenguaje, ocupacional y física.

Gestión neurológica

Las personas con síndrome premenstrual deben ser controladas regularmente por un neurólogo pediátrico para controlar el desarrollo motor, la coordinación y la marcha, así como las afecciones que podrían estar asociadas con la hipotonía. La circunferencia de la cabeza debe medirse de manera rutinaria hasta los 36 meses. Dada la alta tasa de trastornos convulsivos (hasta el 41 % de los pacientes) reportada en la literatura en pacientes con síndrome premenstrual y su impacto negativo general en el desarrollo, se debe considerar la realización temprana de un electroencefalograma durante la noche para descartar actividad convulsiva. Además, se debe considerar una resonancia magnética cerebral estructural de referencia para descartar la presencia de anomalías estructurales.

Nephrology

A todos los pacientes se les debe realizar una ecografía renal y vesical de referencia y se debe considerar la realización de una cistouretrografía miccional para descartar anomalías estructurales y funcionales. Se han descrito anomalías renales en hasta el 38 % de los pacientes con síndrome premenstrual. Se han descrito casos de reflujo vesicouretral, hidronefrosis, agenesia renal, riñón displásico, riñón poliquístico e infecciones recurrentes del tracto urinario en pacientes con síndrome premenstrual.

Cardiología

Se han descrito cardiopatías congénitas en muestras de niños con síndrome premenstrual con una frecuencia variable (hasta un 25 %) (29,36). Las cardiopatías congénitas más comunes incluyen insuficiencia de la válvula tricúspide, defectos del tabique auricular y conducto arterioso persistente. Se debe considerar la evaluación cardíaca, que incluya ecocardiografía y electrocardiograma.

Gastroenterología

Los síntomas gastrointestinales son comunes en las personas con síndrome premenstrual. Se describen con frecuencia reflujo gastroesofágico, estreñimiento, diarrea y vómitos cíclicos.

Tabla 3: Recomendaciones de evaluación clínica en el síndrome de Phelan-McDermid

Medical SpecialtyEvaluación recomendada
Atención Primaria/Development PediatricsVigilancia cuidadosa y rutinaria
Evaluación de las audiencias
Evaluación visual
Monitoreo de altura, peso y IMC
Otolaryngology (ENT)
Odontología pediátrica
Física/física terapia
Psiquiatría y PsicologíaEvaluación psiquiátrica centrada en el trastorno del espectro autista
Programa de observación de diagnóstico de autismo (ADOS)
Evaluación cognitiva o de desarrollo
Evaluación/Terapia del habla y el lenguaje
Pruebas de función adaptativa
Evaluación educativa
Ocupación Terapia
Neurologíadesarrollo de motores, coordinación y monitoreo de gaits, así como condiciones que podrían estar asociadas con hipotonia, como escoliosis neuromuscular y problemas de alimentación
Video de la noche EEG
IRM del cerebro estructural
circunferencia de cabeza hasta 36 meses
NephrologyUltrasonografía renal y vejiga
CardiologíaEcocardiograma
Electrocardiograma
EndocrinologíaFunción tiroidea
Evaluación nutricional

Epidemiología

No se ha determinado la verdadera prevalencia del síndrome premenstrual. Según la Phelan–McDermid Syndrome Foundation, se han identificado más de 1200 personas en todo el mundo. Sin embargo, se cree que está infradiagnosticado debido a pruebas genéticas inadecuadas y a la falta de características clínicas específicas. Se sabe que se presenta con la misma frecuencia en hombres y mujeres. Los estudios que utilizan microarreglos cromosómicos para el diagnóstico indican que al menos el 0,5% de los casos de TEA se pueden explicar por mutaciones o deleciones en el gen SHANK3. Además, cuando el TEA está asociado con DI, se han encontrado mutaciones o deleciones en SHANK3 en hasta el 2% de los individuos.

Historia

El primer caso de síndrome premenstrual fue descrito en 1985 por Watt et al., quienes describieron a un niño de 14 años con discapacidad intelectual grave, rasgos dismórficos leves y ausencia de habla, que se asoció con la pérdida terminal del brazo distal del cromosoma 22. En 1988, Phelan et al. describieron una presentación clínica similar asociada con una deleción de novo en 22q13.3. Casos posteriores fueron descritos en los años siguientes con una presentación clínica similar. Phelan et al. (2001), compararon 37 sujetos con deleciones 22q13 con características de 24 casos descritos en la literatura y encontraron que las características más comunes eran retraso global del desarrollo, habla ausente o retrasada e hipotonía. En 2001, Bonaglia et al., describieron un caso que asoció el síndrome de deleción 22q.13 con una interrupción del gen SHANK3 (también llamado ProSAP2). El año siguiente, Anderlid et al. (2002) refinaron el área en 22q13 presuntamente responsable de la presentación fenotípica común del síndrome a 100 kb en 22q13.3. De los tres genes afectados, se identificó a SHANK3 como el gen crítico debido a su patrón de expresión y función. Wilson et al. (2003) evaluaron a 56 pacientes con la presentación clínica del síndrome premenstrual, todos los cuales tenían una pérdida funcional de una copia del gen SHANK3. Sin embargo, más tarde el mismo grupo demostró que la pérdida del gen SHANK3 no era un requisito esencial para el trastorno.

Véase también

  • Lista de síndromes
  • Toxidrome
  • Síntoma
  • Secuencia (medicina)
  • Características de las condiciones de la ASD sironómica

Notas

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