Síndrome de Barth

síndrome de Barth (BTHS) es un trastorno genético poco frecuente pero grave ligado al cromosoma X, causado por cambios en la estructura y el metabolismo de los fosfolípidos. Puede afectar múltiples sistemas del cuerpo (aunque se caracteriza principalmente por una miocardiopatía pronunciada de inicio pediátrico) y es potencialmente mortal. El síndrome se diagnostica casi exclusivamente en varones.

Presentación

Neutropenia

Aunque no siempre está presente, las características cardinales de este trastorno multisistémico incluyen: miocardiopatía (dilatada o hipertrófica, posiblemente con falta de compactación del ventrículo izquierdo y/o fibroelastosis endocárdica), neutropenia (crónica, cíclica o intermitente), musculatura esquelética subdesarrollada y debilidad muscular, retraso del crecimiento, intolerancia al ejercicio, anomalías de la cardiolipina y aciduria 3-metilglutacónica. Se puede asociar con muerte fetal.

El síndrome de Barth se manifiesta de diversas formas al nacer. La mayoría de los pacientes son hipotónicos al nacer; mostrar signos de cardiomiopatía dentro de los primeros meses de vida; y experimentar una desaceleración en el crecimiento en el primer año, a pesar de una nutrición adecuada. A medida que los pacientes avanzan hacia la infancia, su altura y peso se quedan significativamente por debajo del promedio. Si bien la mayoría de los pacientes expresan una inteligencia normal, una proporción significativa de pacientes también expresa discapacidades de aprendizaje leves o moderadas. La actividad física también se ve obstaculizada por la disminución del desarrollo muscular y la hipotonía muscular. Muchos de estos trastornos se resuelven después de la pubertad. El crecimiento se acelera durante la pubertad y muchos pacientes alcanzan una estatura adulta normal.

La miocardiopatía es una de las manifestaciones más graves del síndrome de Barth. El miocardio se dilata, reduciendo la bomba sistólica de los ventrículos. Por este motivo, la mayoría de los pacientes han dejado engrosamiento miocárdico (hipertrofia). Si bien la miocardiopatía puede poner en peligro la vida, comúnmente se resuelve o mejora sustancialmente en pacientes con síndrome de Barth después de la pubertad.

La neutropenia, un trastorno de los granulocitos que provoca una baja producción de neutrófilos, los principales defensores del cuerpo contra las infecciones bacterianas, es otra manifestación grave del síndrome de Barth. En general, los niveles más bajos de neutrófilos hacen que el paciente sea más vulnerable a las infecciones bacterianas; en pacientes con síndrome de Barth, sin embargo, hay informes de relativamente menos infecciones bacterianas en comparación con pacientes con neutropenia que no son de Barth.

Causa

El gen tafazzin (TAZ, también llamado G4.5 o NG_009634) se expresa en gran medida en el músculo cardíaco y esquelético; su producto génico, Taz1p, funciona como una aciltransferasa en el metabolismo lipídico complejo. Cualquier tipo de mutación de TAZ (missense, nonsense, deleción, frameshift y/o splicing) está estrechamente asociado con el síndrome de Barth.

En 2008, el Dr. Kulik descubrió que todos los pacientes con síndrome de Barth que examinó tenían anomalías en la cardiolipina, un lípido que se encuentra dentro de las mitocondrias de las células. La cardiolipina está íntimamente relacionada con las proteínas de la cadena de transporte de electrones y la estructura de la membrana de la mitocondria, el orgánulo productor de energía de la célula. Se ha sugerido iPLA2-VIA como objetivo para el tratamiento.

El gen de la tafazzina humana tiene una longitud de más de 10 000 pares de bases, el ARNm de longitud completa, NM_000116, tiene 1919 nucleótidos de longitud, codifica 11 exones con una longitud de proteína predicha de 292 aminoácidos y un peso molecular de 33,5 kDa. Está ubicado en Xq28; el brazo largo del cromosoma X. Esto explica la naturaleza ligada al cromosoma X del síndrome de Barth.

Hay algunos informes de casos de mujeres que son portadoras asintomáticas de la mutación TAZ. Cualquiera de sus hijos podría heredar el gen modificado con un 50% de probabilidad, con los varones desarrollando el Síndrome de Barth y las mujeres pasando a ser portadoras. Por lo tanto, es de vital importancia tomar las historias familiares de los pacientes con Síndrome de Barth para determinar el riesgo genético. Idealmente, cualquier hombre que tenga una relación matrilineal con una persona con síndrome de Barth debería someterse a la prueba de mutaciones TAZ. Debido a que el fenotipo puede variar ampliamente, incluso entre hermanos afectados, la sintomatología (o la falta de ella) por sí sola es insuficiente para el diagnóstico.

Diagnóstico

El diagnóstico temprano del síndrome es complicado, pero de importancia crítica. La presentación clínica del síndrome de Barth es muy variable, siendo el único denominador común la miocardiopatía pronunciada y de aparición temprana. El diagnóstico se establece en base a varias pruebas, entre las que se encuentran análisis de sangre (neutropenia, recuento de glóbulos blancos), análisis de orina (niveles elevados de ácidos orgánicos en la orina), ecocardiografía (ultrasonido cardíaco, para evaluar (y detectar anomalías en) el corazón' s estructura, función y condición), y, con sospecha razonable de Síndrome de Barth, secuenciación de ADN (para verificar el estado del gen TAZ).

Diagnóstico diferencial

Según los síntomas en el momento de la presentación, el diagnóstico diferencial puede incluir otras causas hereditarias y/o nutricionales de miocardiopatía (dilatada) y neutropenia (cíclica o idiopática).

Tratamiento

Actualmente, no existe un tratamiento para el síndrome de Barth, aunque algunos de los síntomas pueden controlarse con éxito. Los ensayos clínicos para posibles tratamientos están en curso, y la investigación preliminar sobre el reemplazo del gen TAZ mediado por AAV9 por parte de la Universidad de Florida ha sido prometedora. Sin embargo, se necesita más investigación y pruebas (pre)clínicas antes de que la terapia génica sea elegible para la aprobación de la FDA como modalidad de tratamiento.

Epidemiología

Al estar ligado al cromosoma X, el síndrome de Barth se ha diagnosticado predominantemente en hombres (hasta julio de 2009: más de 120 hombres), aunque en 2012 se informó un caso femenino.

Se cree que el síndrome está muy poco informado debido a la complejidad del diagnóstico (temprano). Los informes sobre su incidencia y prevalencia en la literatura internacional varían; Se cree que alrededor de 1 de cada 454 000 personas padece el síndrome de Barth. La incidencia se ha estimado entre 1:140 000 (Sudoeste de Inglaterra, Gales del Sur) y 1:300 000 - 1:400 000 nacidos vivos (Estados Unidos). La distribución geográfica es homogénea, con pacientes (y sus familiares) en todos los continentes (con casos conocidos en, por ejemplo, EE. UU., Canadá, Europa, Japón, Sudáfrica, Kuwait y Australia).

Historia

El síndrome recibió su nombre del Dr. Peter Barth (n. 1932), un neurólogo pediátrico holandés, por su investigación y descubrimiento del síndrome en 1983. Describió un cuadro genealógico que muestra que se trata de un rasgo heredado y no un 'comunicado' (es decir, infecciosa) enfermedad.