Síndrome de Allan-Herndon-Dudley

El síndrome de Allan–Herndon–Dudley (SHA) es un trastorno hereditario poco común del desarrollo cerebral ligado al cromosoma X que causa discapacidad intelectual moderada a grave y problemas con el habla y el movimiento.

El síndrome de Allan–Herndon–Dudley, que recibe su nombre de William Allan, Florence C. Dudley y C. Nash Herndon, es el resultado de una mutación del transportador de hormona tiroidea MCT8 (también conocido como SLC16A2). En consecuencia, las hormonas tiroideas no pueden ingresar al sistema nervioso, que depende de la señalización tiroidea para su correcto funcionamiento y desarrollo.

Se estima que entre el 80 y el 99 % de las personas con síndrome de Allan–Herndon–Dudley presentan estrechamiento biparietal (estrechamiento del cráneo), ataxia, anomalías en el cuello, ausencia del desarrollo del habla y afasia. El tono muscular débil (hipotonía) y el subdesarrollo de muchos músculos (hipoplasia muscular) son comunes en los niños con síndrome de Allan–Herndon–Dudley. El desarrollo de deformidades articulares llamadas contracturas, que restringen el movimiento de ciertas articulaciones, es común a medida que las personas envejecen. La movilidad se ve limitada aún más por la rigidez muscular anormal (espasticidad), la debilidad muscular y los movimientos involuntarios de los brazos y las piernas. Muchas personas con síndrome de Allan–Herndon–Dudley no pueden caminar de forma independiente y se vuelven dependientes de una silla de ruedas en la edad adulta.

La característica hormonal típica del síndrome de hiperplasia suprarrenal aguda (AHDS) se caracteriza por una concentración baja de T4 libre y una concentración normal o elevada de T3 libre, lo que se traduce en una mayor actividad de la desyodasa calculada (SPINA-GD).

Esta enfermedad se hereda según un patrón recesivo ligado al cromosoma X. Se considera que una enfermedad está ligada al cromosoma X si el gen mutado que la causa se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones (que tienen sólo un cromosoma X), una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En las mujeres (que tienen dos cromosomas X), debe estar presente una mutación en ambas copias del gen para causar el trastorno. Los varones se ven afectados por enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica sorprendente de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

En la herencia recesiva ligada al cromosoma X, una mujer con una copia alterada del gen en cada célula se denomina portadora. Puede transmitir el gen mutado, pero por lo general no experimenta signos ni síntomas del trastorno. Los portadores de mutaciones en el gen SLC16A2 tienen una inteligencia normal y no experimentan problemas de movimiento. A algunos portadores se les ha diagnosticado enfermedad tiroidea, una afección que es relativamente común en la población general. No está claro si la enfermedad tiroidea está relacionada con las mutaciones del gen SLC16A2 en estos casos.

Las mutaciones en el gen SLC16A2 causan el síndrome de Allan–Herndon–Dudley. El gen SLC16A2, también conocido como MCT8, proporciona instrucciones para la producción de una proteína que desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sistema nervioso. Esta proteína transporta una hormona particular a las células nerviosas del cerebro en desarrollo. Esta hormona, llamada triyodotironina o T3, es producida por la tiroides. La T3 parece ser fundamental para la formación y el crecimiento normales de las células nerviosas, así como para el desarrollo de las uniones entre las células nerviosas (sinapsis) donde se produce la comunicación entre células. La T3 y otras formas de hormona tiroidea también ayudan a regular el desarrollo de otros órganos y a controlar la velocidad de las reacciones químicas en el cuerpo.

Las mutaciones genéticas alteran la estructura y la función de la proteína SLC16A2. Como resultado, esta proteína no puede transportar T3 a las células nerviosas de manera eficaz. La falta de esta hormona crítica en ciertas partes del cerebro altera el desarrollo normal del cerebro, lo que da lugar a discapacidad intelectual y problemas de movimiento. En el torrente sanguíneo circulan cantidades excesivas de T3. No está claro si esto es consecuencia de una hiperdesyodación compensatoria o si es resultado de una absorción deficiente por parte de ciertos tipos de células. El aumento de los niveles de T3 en la sangre puede ser tóxico para algunos órganos y contribuir a los signos y síntomas del síndrome de Allan–Herndon–Dudley.

Durante mucho tiempo se creyó que la característica de niveles bajos de T4 y altos de T3 se debía a una hiperdesyodación compensatoria o a una absorción deficiente de T3 en los tejidos diana. Una tercera hipótesis sugería que se debía a un transporte deficiente de tiroxina hacia el exterior desde las células tiroideas y, posteriormente, a una hiperactividad mediada por sustratos de las desyodasas intratiroideas. Esta última hipótesis está respaldada por los resultados de experimentos in silico con simulaciones por ordenador.

Varios estudios han documentado los efectos potencialmente peligrosos de la mezcla de silimarina sobre el transportador MCT8. Todos los compuestos flavonolignanos que se encuentran en la mezcla de silimarina parecen bloquear la absorción de hormonas tiroideas en las células al bloquear selectivamente el transportador transmembrana MCT8. Los autores de varios estudios observaron que especialmente la silimarina, uno de los compuestos de la mezcla de silimarina, parece ser quizás el inhibidor más potente y selectivo para el transportador MCT8. Debido al papel esencial que desempeña la hormona tiroidea en el metabolismo humano en general, se cree que la ingesta de silimarina puede provocar alteraciones del sistema tiroideo. Dado que se sabe que las hormonas tiroideas y también el MCT8 desempeñan un papel crítico durante el desarrollo temprano y fetal, se cree que la administración de silimarina durante el embarazo es especialmente peligrosa, pudiendo provocar el síndrome de Allan-Herndon-Dudley.

En mayo de 2013, la FDA de los EE. UU. otorgó la condición de medicamento huérfano al ácido diyodotiropropiónico (DITPA) para el tratamiento de la deficiencia de MCT8. Esto se produjo tras el uso de DITPA en un niño en Australia, por motivos humanitarios.

Las consideraciones teóricas sugirieron que el TRIAC (triyodotiroacetato o tiratricol, una hormona tiroidea natural no clásica) era beneficioso. En 2014, se demostró un caso en el que la terapia con TRIAC en la primera infancia condujo a una mejora significativa de la cognición y la movilidad. Un primer ensayo clínico demostró que el TRIAC era seguro y eficaz.

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW in MCT8 (SLC16A2)-Specific Thyroid Hormone Cell Transporter Deficiencia
• Síndrome de Allan-Herndon-Dudley en la Biblioteca Nacional de Medicina