Sinaptotagmina

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Las sinaptotagminas (SYT) constituyen una familia de proteínas que se desplazan por la membrana y que se caracterizan por una región transmembrana N-terminal (TMR), un enlazador variable y dos dominios C2 C-terminales: C2A y C2B. Hay 17 isoformas en la familia de las sinaptotagminas de los mamíferos. Hay varias familias de proteínas que contienen dominios C2 que están relacionadas con las sinaptotagminas, incluidas las proteínas transmembrana (Ferlins, proteínas de membrana de sinaptotagmina extendida (E-Syt) y MCTP) y las proteínas solubles (RIMS1 y RIMS2, UNC13D, proteínas relacionadas con la sinaptotagmina y B/K). La familia incluye la sinaptotagmina 1, un sensor de Ca2+ en la membrana de la terminal axónica presináptica, codificada por el gen SYT1.

Funciones

En base a su distribución cerebral/endocrina y sus propiedades bioquímicas, en particular los dominios C2 de ciertas sinaptotagminas unidas al calcio, se propuso que las sinaptotagminas funcionaran como sensores de calcio en la regulación de la liberación de neurotransmisores y la secreción de hormonas. Aunque las sinaptotagminas comparten una estructura de dominio similar y un alto grado de homología en los dominios C2, no todas las sinaptotagminas se unen al calcio. De hecho, solo ocho de las quince sinaptotagminas son capaces de unirse al calcio. Las sinaptotagminas que se unen al calcio incluyen las sinaptotagminas 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 y 10. Las siete sinaptotagminas restantes no se unen al calcio debido a la falta de residuos de coordinación de calcio o la orientación espacial de los residuos ácidos (consulte la sección sobre dominios C2 para obtener más detalles).

Las sinaptotagminas que se unen al calcio actúan como sensores de Ca2+ y están involucradas en ambos:

  1. acoplamiento de vesícula sináptica temprano a la membrana presínica mediante interacción con β-neurexina o SNAP-25
  2. pasos tardíos de Ca2+- fusión de vesícula sináptica evocada con la membrana presináptica. También se demostró que la sinaptotagmina 1 puede desplazar la complexina del complejo SNARE en presencia de calcio. Se cree que es uno de los últimos pasos en la exocitosis. Calcium-bound sinaptotagmin binding to the SNARE complex, causes the merger clamp effect of complexin to be released, allowing vesicle fusión to occur and exocytosis to proceed.

Las sinaptotagminas afectan directamente la sincronicidad de la neurotransmisión dependiente del calcio. Mientras que la supresión de Syt1 bloquea la neurotransmisión rápida y sincrónica, también mejora la neurotransmisión lenta y asincrónica. Por otro lado, la supresión de Syt7 impide la liberación más lenta y asincrónica de neurotransmisores. Esto sugiere que la sinaptotagmina-7 es responsable de mediar una forma más lenta de liberación desencadenada por Ca(2+), mientras que la liberación más rápida es inducida por la sinaptotagmina-1. Estas discrepancias ilustran distinciones importantes entre las isoformas de la sinaptotagmina y cómo subyacen a la cinética de la neurotransmisión y la potenciación a largo plazo.

C-terminal C2-dominios

El dominio C2 es un motivo de secuencia conservada de 130 a 140 residuos de aminoácidos que se encuentra ampliamente presente y que se definió por primera vez como la segunda secuencia constante en las isoformas de PKC. Se demostró por primera vez que el dominio C2 se une al calcio en la sinaptotagmina-1. Un análisis posterior de la estructura atómica de la sinaptotagmina-1 a una resolución de 1,9 Å indicó que sus dominios C2 están compuestos por un sándwich β estable de ocho cadenas con bucles flexibles que emergen de la parte superior e inferior. Los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) de la sinaptotagmina-1 revelaron que el calcio se une exclusivamente a los bucles superiores, y que los bolsillos de unión están coordinados por cinco residuos de aspartato conservados: tres iones de calcio se unen a C2A a través de D172, D178, D230, D232, S235 y D238, y dos iones de calcio se unen a C2B a través de D303, D309, D363, 365 y D371. No todos los dominios C2 de la sinaptotagmina se unen al calcio. De hecho, basándose en las similitudes de secuencia y la posterior confirmación mediante análisis bioquímicos, solo ocho sinaptotagminas se unen al calcio, a saber, sinaptotagmina-1, -2, -3, -5, -6, -7, -9 y -10. La falta de residuos críticos involucrados en la unión del calcio explica la mayoría de los fallos en la unión del calcio por parte de las otras sinaptotagminas. Esto incluye los dominios C2 de las sinaptotagminas-11, -12, -13, -14 y -15, y el dominio C2A de las sinaptotagminas-4 y -8. Sin embargo, los dominios C2B de las sinaptotagminas-4 y -11, que poseen los cinco residuos ácidos en los bucles superiores, no se unen al calcio debido a la orientación espacial de los ligandos de calcio que no logran formar sitios de unión al calcio adecuados. En el caso de las sinaptotagminas que se unen al calcio, aunque los residuos de aminoácidos en los bucles superiores distintos de los mencionados anteriormente no están directamente involucrados en la coordinación de la unión al calcio, afectan la afinidad de unión al calcio, como R233 en la sinaptotagmina-1. La diversidad de secuencias y estructuras que flanquean los residuos de aminoácidos que coordinan el calcio hace que las ocho sinaptotagminas se unan al calcio con diversas afinidades, lo que cubre todo el rango de requisitos de calcio para la exocitosis regulada.

El dominio C2A regula el paso de fusión de la exocitosis de vesículas sinápticas. En consonancia con esto, la cinética de la actividad de unión a fosfolípidos dependiente de Ca2+ del dominio C2A in vitro es compatible con la naturaleza muy rápida de la liberación de neurotransmisores (dentro de los 200 μs). Se ha demostrado que el dominio C2A se une a fosfolípidos con carga negativa de una manera dependiente de Ca2+. La unión de Ca2+ altera las interacciones proteína-proteína de la sinaptotagmina, como por ejemplo, aumentando la afinidad de la sinaptotagmina por la sintaxina.

El dominio C2B se une al fosfatidil-inositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) en ausencia de iones de calcio, y al fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) en su presencia, lo que sugiere que se produce un cambio de interacción lipídica durante la despolarización. La unión de Ca2+ al dominio C2B confiere la dimerización de la sinaptotagmina involucrada en el paso de fusión de vesículas sinápticas mediante autoagrupamiento dependiente de Ca2+ a través del dominio C2B. La interacción entre el dominio C2B y SNAP-25 es independiente de Ca2+, y entre el dominio C2B y el motivo de "huella sináptica" (interacción de proteínas sinápticas) de la subunidad formadora de poros de los canales de calcio dependientes de voltaje. El dominio C2B también regula el paso de reciclaje de las vesículas sinápticas al unirse a la proteína de ensamblaje de clatrina, AP-2.

Plástico y aprendizaje

Las variantes de la sinaptotagmina se han relacionado con la mejora de las conexiones neuronales, lo que conduce a la potenciación a largo plazo (PLP) en las sinapsis. La localización de la sinaptotagmina en el retículo endoplasmático del citoplasma impulsa el crecimiento de estas sinapsis. Las sinaptotagminas como Syt1 y Syt7 también desempeñan un papel en la exocitosis de los receptores AMPA dependientes del calcio a la membrana neuronal. Este proceso inicia la formación de LTP y es la base del aprendizaje. Además, las sinaptotagminas pueden responder a niveles elevados de calcio en las sinapsis durante potenciales de acción únicos aumentando aún más los niveles de calcio mediante la retirada de los depósitos intracelulares. Esto conduce a una respuesta más fuerte en la célula postsináptica.

Otras funciones importantes

Se ha demostrado que las sinaptotagminas regulan la exocitosis en otros orgánulos intracelulares, como los lisosomas. La supresión de Syt7 en los astrocitos impide la reparación de las lesiones mediante el debilitamiento de la exocitosis de los lisosomas, lo que sugiere un papel de las proteínas sinaptotagminas en la mediación de la reparación tras un daño cerebral mediante la interacción con los lisosomas.

Además de los eventos moleculares mediados por las sinaptotagminas, también se ha identificado que estas proteínas desempeñan un papel importante en el ámbito cognitivo. El trastorno bipolar es un ejemplo de un caso en el que las sinaptotagminas exhiben sus efectos en un contexto más amplio. La inactivación de las proteínas sinaptotagminas en modelos animales provocó síntomas tanto maníacos como depresivos, característicos del trastorno bipolar. Esto sugiere que el agotamiento de las sinaptotagminas está asociado con la patología del trastorno bipolar.

Miembros

  • Synaptotagmin 1 (SYT1)
  • Synaptotagmin 2 (SYT2)
  • Synaptotagmin 3 (SYT3)
  • Synaptotagmin 4 (SYT4)
  • Synaptotagmin 5 (SYT5)
  • Synaptotagmin 6 (SYT6)
  • Synaptotagmin 7 (SYT7)
  • Synaptotagmin 8 (SYT8)
  • Synaptotagmin 9 (SYT9)
  • Synaptotagmin 10 (SYT10)
  • Synaptotagmin 11 (SYT11)
  • Synaptotagmin 12 (SYT12)
  • Synaptotagmin 13 (SYT13)
  • Synaptotagmin 14 (SYT14)
  • Synaptotagmin 15 (SYT15)
  • Synaptotagmin 16 (SYT16)
  • Synaptotagmin 17 (SYT17)

Referencias y notas

  1. ^ Georgiev DD, Glazebrook JF (2007). "Procesamiento subneuronal de información por ondas solitarias y procesos estocásticos". En Lyshevski SE (ed.). Nano y Manual de Electrónica Molecular. Serie Nano y Microingeniería. CRC Press. pp. 17–1–17-41. doi:10.1201/9781315221670-17. ISBN 978-0-8493-8528-5.
  2. ^ Dean C, Dunning FM, Liu H, Bomba-Warczak E, Martens H, Bharat V, et al. (Mayo de 2012). "Axonal and dendritic synaptotagmin isoforms revealed by a pHluorin-syt functional screen". Biología molecular de la célula. 23 (9): 1715–27. doi:10.1091/mbc.E11-08-0707. PMC 3338438. PMID 22398727.
  3. ^ "NH Video Casto - Sensores Ca2+ para la exocitosis". videocast.nih.gov. Retrieved 16 de abril 2018.
  4. ^ Fukuda M, Moreira JE, Liu V, Sugimori M, Mikoshiba K, Llinás RR (diciembre de 2000). "Role of the conservido WHXL motif in the C terminus of synaptotagmin in synaptic vesicle docking". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 97 (26): 14715-9. Código:2000PNAS...9714715F doi:10.1073/pnas.260491197. PMC 18984. PMID 11114192.
  5. ^ Schiavo G, Stenbeck G, Rothman JE, Söllner TH (febrero de 1997). "Binding of the synaptic vesicle v-SNARE, synaptotagmin, to the plasma membrana t-SNARE, SNAP-25, can explain docked vesicles at neurotoxin-treated synapses". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 94 (3): 997–1001. Bibcode:1997PNAS...94..997S. doi:10.1073/pnas.94.3.997. PMC 19628. PMID 9023371.
  6. ^ Pang ZP, Melicoff E, Padgett D, Liu Y, Teich AF, Dickey BF, et al. (diciembre de 2006). "Synaptotagmin-2 es esencial para la supervivencia y contribuye a la activación de Ca2+ de la liberación de neurotransmisores en sinapsis central y neuromuscular". The Journal of Neuroscience. 26 (52): 13493–504. doi:10.1523/JNEUROSCI.3519-06.2006. PMC 6674714. PMID 17192432.
  7. ^ Maximov A, Südhof TC (noviembre de 2005). "Autonomous function of synaptotagmin 1 in triggering synchronous release independent of asynchronous release". Neuron. 48 (4): 547-54. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.006. PMID 16301172.
  8. ^ O'Connor V, Lee AG (septiembre de 2002). "Synaptic vesicle fusión y sinaptotagmin: 2B o no 2B?". Neurociencia. 5 (9): 823–4. doi:10.1038/n0902-823. PMID 12196805. S2CID 39531338.
  9. ^ Tang J, Maximov A, Shin OH, Dai H, Rizo J, Südhof TC (septiembre de 2006). "Un interruptor complejo/synaptotagmin 1 controla la exocitosis vesícula sináptica rápida". Celular. 126 (6): 1175–87. doi:10.1016/j.cell.2006.08.030. PMID 16990140.
  10. ^ Maximov A, Tang J, Yang X, Pang ZP, Südhof TC (enero de 2009). "El complejo controla la transferencia de fuerza de complejos SNARE a membranas en fusión". Ciencia. 323 (5913): 516–21. Código:2009Sci...323..516M. doi:10.1126/ciencia.1166505. PMC 3235366. PMID 19164751.
  11. ^ Bacaj, Taulant; Wu, Dick; Yang, Xiaofei; Morishita, Wade; Zhou, Peng; Xu, Wei; Malenka, Robert C.; Südhof, Thomas C. (2013-11-20). "Synaptotagmin-1 y sinaptotagmin-7 desencadenan fases sincronizadas y asincrónicas de liberación del neurotransmisor". Neuron. 80 (4): 947–959. doi:10.1016/j.neuron.2013.10.026. ISSN 1097-4199. PMC 3888870. PMID 24267651.
  12. ^ Kohout, Susy C.; Corbalán-García, Senena; Torrecillas, Alejandro; Goméz-Fernandéz, Juan C.; Falke, Joseph J. (2002-09-24). "C2 dominios de proteína kinase C isoforms alpha, beta y gamma: parámetros de activación y estequiometrías de calcio del estado de membrana". Bioquímica. 41 (38): 11411-11424. doi:10.1021/bi026041k. ISSN 0006-2960. 3640336. PMID 12234184.
  13. ^ Zimmerberg J, Akimov SA, Frolov V (abril de 2006). "Synaptotagmin: ¿fusogenic role for calcio sensor?". Naturaleza Estructural & Molecular Biología. 13 (4): 301–3. doi:10.1038/nsmb0406-301. PMID 16715046. S2CID 32067429.
  14. ^ Fernández-Chacón R, Königstorfer A, Gerber SH, García J, Matos MF, Stevens CF, et al. (marzo de 2001). "Synaptotagmin I funciona como un regulador de calcio de probabilidad de liberación". Naturaleza. 410 (6824): 41–9. Bibcode:2001Natur.410...41F. doi:10.1038/35065004. PMID 11242035. S2CID 1756258.
  15. ^ Chapman ER (julio 2002). "Synaptotagmin: un sensor Ca(2+) que activa la exocitosis?". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular. 3 (7): 498–508. doi:10.1038/nrm855. PMID 12094216. S2CID 12384262.
  16. ^ Bai J, Tucker WC, Chapman ER (enero de 2004). "PIP2 aumenta la velocidad de respuesta de la sinaptotagmina y dirige su actividad de penetración de membrana hacia la membrana plasmática". Naturaleza Estructural & Molecular Biología. 11 (1): 36–44. doi:10.1038/nsmb709. PMID 14718921. S2CID 1311311.
  17. ^ Gaffaney, Jon D.; Dunning, F. Mark; Wang, Zhao; Hui, Enfu; Chapman, Edwin R. (2008-11-14). "Synaptotagmin C2B domain regula Ca2+-triggered fusión in vitro: residuos críticos revelados por escanear la mutagenesis alanina". El Diario de Química Biológica. 283 (46): 31763–31775. doi:10.1074/jbc.M803355200. ISSN 0021-9258. PMC 2581593. PMID 18784080.
  18. ^ a b Kikuma, Koto; Li, Xiling; Kim, Daniel; Sutter, David; Dickman, Dion K. (noviembre de 2017). "Extended Synaptotagmin Localizes to Presynaptic ER and Promotes Neurotransmission and Synaptic Growth in Drosophila". Genética. 207 (3): 993–1006. doi:10.1534/genetics.117.300261. ISSN 1943-2631. PMC 5676231. PMID 28882990.
  19. ^ Wu, Dick; Bacaj, Taulant; Morishita, Wade; Goswami, Debanjan; Arendt, Kristin L.; Xu, Wei; Chen, Lu; Malenka, Robert C.; Südhof, Thomas C. (20 de abril de 2017). "Postsynaptic synaptotagmins mediate AMPA recipient exocytosis during LTP". Naturaleza. 544 (7650): 316–321. Bibcode:2017Natur.544..316W. doi:10.1038/nature21720. ISSN 1476-4687. 5734942. PMID 28355182.
  20. ^ Sreetama, S. C.; Takano, T.; Nedergaard, M.; Simon, S. M.; Jaiswal, J. K. (abril de 2016). "Los astrocitos heridos son reparados por la exocitosis lysosome de Synaptotagmin XI regulada". Muerte celular y diferenciación. 23 (4): 596–607. doi:10.1038/cdd.2015.124. ISSN 1476-5403. PMC 4986631. PMID 26450452.
  21. ^ Shen, Wei; Wang, Qiu-Wen; Liu, Yao-Nan; Marchetto, Maria C.; Linker, Sara; Lu, Si-Yao; Chen, Yun; Liu, Chuihong; Guo, Chongye; Xing, Zhikai; Shi, Wei (25 de febrero de 2020). "Synaptotagmin-7 es un factor clave para anomalías conductuales bipolares en ratones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 117 (8): 4392–4399. doi:10.1073/pnas.1918165117. ISSN 1091-6490. PMC 7049155. PMID 32041882.
  • Synaptotagmins at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
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