Serina C-palmitoiltransferasa

En enzimología, una serina C-palmitoiltransferasa (EC 2.3.1.50) es una enzima que cataliza la reacción química:

palmitoil-CoA + L- Serine ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ CoA + 3-dehidro-D-sphinganine + CO₂

Por lo tanto, los dos sustratos de esta enzima son palmitoil-CoA y L-serina, mientras que sus tres productos son CoA, 3-dehidro-D-esfinganina y CO₂. Esta reacción es un paso clave en la biosíntesis de la esfingosina, precursora de muchos otros esfingolípidos.Esta enzima participa en el metabolismo de los esfingolípidos. Utiliza un cofactor, el fosfato de piridoxal.Esta enzima pertenece a la familia de las transferasas, específicamente a las aciltransferasas que transfieren grupos distintos de los grupos aminoacilo. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es palmitoil-CoA:L-serina C-palmitoiltransferasa (descarboxilante). Otros nombres comunes son:

• serine palmitoyltransferase,
• SPT, 3-oxosphinganina synthetase, and
• acyl-CoA:serine C-2 acyltransferase decarboxilating.

La serina C-palmitoiltransferasa pertenece a la familia AOS (α-oxoamina sintasa) de enzimas dependientes de PLP, que catalizan la condensación de aminoácidos y sustratos de tioésteres de acil-CoA. Esta enzima humana es un heterodímero compuesto por dos subunidades monoméricas, conocidas como bases de cadena larga 1 y 2 (LCB1/2), codificadas por genes separados. El sitio activo de LCB2 contiene lisina y otros residuos catalíticos clave que no están presentes en LCB1, que no participa en la catálisis, pero es necesario para la síntesis y estabilidad de la enzima.A finales de 2007, se habían resuelto dos estructuras para esta clase de enzimas, con los códigos de acceso PDB 2JG2 y 2JGT.

La serina C-palmitoiltransferasa dependiente de PLP (piridoxal 5'-fosfato) lleva a cabo el primer paso enzimático de la biosíntesis de esfingolípidos de novo. La enzima cataliza una condensación de tipo Claisen entre la L-serina y un sustrato de tioéster de acil-CoA (CoASH) (típicamente C¹⁶-palmitoilo) o un sustrato de tioéster de acil-ACP (proteína transportadora de acilo), para formar 3-cetodihidroesfingosina. Inicialmente, el cofactor PLP se une a la lisina del sitio activo mediante una base de Schiff para formar la forma holo o aldimina interna de la enzima. A continuación, el grupo amino de la L-serina ataca y desplaza la lisina unida a PLP, formando el intermediario de aldimina externa. Posteriormente, se produce la desprotonación en el Cα de la serina, formándose el intermediario quinonoide que ataca al sustrato tioéster entrante. Tras la descarboxilación y el ataque de la lisina, se libera el producto 3-ceto-dihidroesfingosina y se reforma el PLP catalíticamente activo. Esta reacción de condensación forma la base esfingoide o base de cadena larga presente en todos los esfingolípidos intermedios y complejos posteriores del organismo.Existen diversas isoformas de la serina C-palmitoiltransferasa en diferentes especies. A diferencia de los eucariotas, donde la enzima es heterodímera y está unida a la membrana, las enzimas bacterianas son homodímeras y citoplasmáticas. Los estudios de la isoforma de la enzima presente en la bacteria gramnegativa Sphingomonas paucimobilis fueron los primeros en dilucidar su estructura, revelando que el cofactor PLP se mantiene en su sitio mediante varios residuos del sitio activo, como Lys²⁶⁵ e His¹⁵⁹. Específicamente, la isoforma de S. paucimobilis presenta un residuo de arginina en el sitio activo (Arg³⁷⁸) que desempeña un papel clave en la estabilización de la fracción carboxilo del intermediario externo aldimina de PLP-L-serina. Residuos de arginina similares en homólogos enzimáticos (Arg³⁷⁰, Arg³⁹⁰) desempeñan funciones análogas. Otros homólogos, como en Sphingobacterium multivorum, presentan la fracción carboxi unida a residuos de serina y metionina a través del agua, en lugar de arginina. Ciertos homólogos enzimáticos, como en S. multivorum y Bdellovibrio stolpii, se asocian con la membrana celular interna, lo que los asemeja a las enzimas eucariotas. El homólogo de B. stolpii también presenta inhibición del sustrato por palmitoil-CoA, una característica compartida por los homólogos de levaduras y mamíferos.La HSAN1 (neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria tipo 1) es un trastorno genético causado por mutaciones en los genes SPTLC1 o SPTLC2, que codifican las dos subunidades heterodímeras de la enzima eucariota serina C-palmitoiltransferasa. Se ha demostrado que estas mutaciones alteran la especificidad del sitio activo, específicamente al aumentar la capacidad de la enzima para condensar la L-alanina con el sustrato palmitoil-CoA. Esto concuerda con los niveles elevados de bases desoxiesfingoides formados por la condensación de alanina con palmitoil-CoA observados en pacientes con HSAN1.La serina C-palmitoiltransferasa se expresa en un gran número de especies, desde bacterias hasta humanos. Esta enzima bacteriana es un homodímero hidrosoluble, mientras que en eucariotas es un heterodímero anclado al retículo endoplasmático. Los humanos y otros mamíferos expresan tres subunidades parálogas: SPTLC1, SPTLC2 y SPTLC3. Originalmente se propuso que la enzima humana funcional es un heterodímero entre una subunidad SPTLC1 y una segunda subunidad, que es SPTLC2 o SPTLC3. Sin embargo, datos más recientes sugieren que la enzima podría existir como un complejo mayor, posiblemente un octámero, que comprende las tres subunidades.