Selegilina

Selegilina, también conocida como L-deprenyl y vendida bajo las marcas Eldepryl, Emsam, Selgin, entre otros nombres, es un medicamento que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el trastorno depresivo mayor. Se presenta en forma de cápsula o tableta que se toma por vía oral o de tabletas que se desintegran por vía oral y se administran en la lengua para la enfermedad de Parkinson y como parche que se aplica en la piel para la depresión.

La selegilina actúa como inhibidor de la monoaminooxidasa y aumenta los niveles de neurotransmisores monoamino en el cerebro. En las dosis clínicas típicas utilizadas para la enfermedad de Parkinson, la selegilina es un inhibidor selectivo e irreversible de la monoaminooxidasa B (MAO-B), lo que aumenta los niveles de dopamina en el cerebro. En dosis mayores (más de 20 mg/día), pierde su especificidad por la MAO-B y también inhibe la MAO-A, lo que aumenta los niveles de serotonina y norepinefrina en el cerebro.

Usos médicos

Enfermedad de Parkinson

En su forma de pastilla, la selegilina se usa para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Se utiliza con mayor frecuencia como complemento de medicamentos como la levodopa (L-DOPA), aunque se ha utilizado de forma no autorizada como monoterapia. La razón para agregar selegilina a la levodopa es disminuir la dosis requerida de levodopa y así reducir las complicaciones motoras del tratamiento con levodopa. La selegilina retrasa el momento en que el tratamiento con levodopa se vuelve necesario desde aproximadamente 11 meses hasta aproximadamente 18 meses después del diagnóstico. Existe cierta evidencia de que la selegilina actúa como neuroprotector y reduce la tasa de progresión de la enfermedad, aunque esto es controvertido.

La selegilina también se ha utilizado de forma no autorizada como tratamiento paliativo para la demencia en la enfermedad de Alzheimer.

Depresión

La selegilina también se administra mediante un parche transdérmico que se utiliza como tratamiento para el trastorno depresivo mayor. La administración de selegilina transdérmica evita el metabolismo de primer paso hepático. Esto evita la inhibición de la actividad MAO-A gastrointestinal y hepática, lo que daría lugar a un aumento de la tiramina transmitida por los alimentos en la sangre y posibles efectos adversos relacionados, al tiempo que permite que una cantidad suficiente de selegilina llegue al cerebro para producir un efecto antidepresivo.

Una revisión cuantitativa publicada en 2015 encontró que, para los resultados agrupados de los ensayos fundamentales, el número necesario a tratar (un signo del tamaño del efecto, por lo que un número bajo es mejor) para el parche para la reducción de los síntomas fue 11, y para remisión, fue 9. El número necesario para dañar (inverso al NNT, un número alto aquí es mejor) osciló entre 387 para efectos secundarios sexuales y 7 para reacción en el lugar de aplicación. Con respecto a la probabilidad de recibir ayuda o daño (LHH), el análisis mostró que el parche de selegilina tenía 3,6 veces más probabilidades de provocar una remisión que una interrupción debido a efectos secundarios; el LHH para remisión vs. incidencia de insomnio fue 2,1; el LHH para remisión versus interrupción debido a insomnio fue de 32,7. Los LHH para remisión versus insomnio y disfunción sexual fueron muy bajos.

Poblaciones especiales

Para todos los usos humanos y en todas sus formas, la selegilina está en la categoría C del embarazo: los estudios en animales de laboratorio preñados han demostrado efectos adversos en el feto, pero no hay estudios adecuados en humanos.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la tableta junto con levodopa incluyen, en orden decreciente de frecuencia, náuseas, alucinaciones, confusión, depresión, pérdida del equilibrio, insomnio, aumento de movimientos involuntarios, agitación, frecuencia cardíaca lenta o irregular, delirios, hipertensión. , angina de pecho nueva o aumentada y síncope. La mayoría de los efectos secundarios se deben a una alta señalización de dopamina y pueden aliviarse reduciendo la dosis de levodopa.

Los principales efectos secundarios del parche para la depresión incluyen reacciones en el lugar de aplicación, insomnio, diarrea y dolor de garganta. El parche de selegilina lleva un recuadro negro que advierte sobre un posible aumento del riesgo de suicidio, especialmente entre los jóvenes, como todos los antidepresivos desde 2007.

Interacciones

Tanto la forma oral como la de parche vienen con fuertes advertencias contra la combinación de selegilina con medicamentos que podrían producir el síndrome serotoninérgico, como los ISRS y el medicamento para la tos dextrometorfano. No se recomienda la selegilina en combinación con el analgésico opioide petidina, ya que puede provocar efectos adversos graves. Varios otros opioides sintéticos, como el tramadol y la metadona, así como varios triptanes, están contraindicados debido al potencial de síndrome serotoninérgico.

Las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y una progestina aumentan la biodisponibilidad de la selegilina entre 10 y 20 veces. Los niveles altos pueden provocar la pérdida de la selectividad de la MAO-B y la selegilina también puede comenzar a inhibir la MAO-A. Esto aumenta la susceptibilidad a los efectos secundarios de los IMAO no selectivos, como la crisis hipertensiva inducida por tiramina y la toxicidad de la serotonina cuando se combinan con medicamentos serotoninérgicos.

Ambas formas del medicamento llevan advertencias sobre restricciones alimentarias para evitar crisis hipertensivas asociadas con los inhibidores de la MAO. El formulario de parche se creó en parte para superar las restricciones alimentarias; Los ensayos clínicos demostraron que tuvo éxito. Además, en la vigilancia poscomercialización desde abril de 2006 hasta octubre de 2010, solo se realizaron 13 autoinformes de posibles eventos hipertensivos o hipertensión entre 29.141 exposiciones al fármaco, y ninguno estuvo acompañado de datos clínicos objetivos. La dosis más baja del método de administración del parche, 6 mg/24 horas, no requiere ninguna restricción dietética. Las dosis más altas del parche y las formulaciones orales, ya sea en combinación con los IMAO no selectivos más antiguos o en combinación con el inhibidor reversible de la MAO-A moclobemida, requieren una dieta baja en tiramina.

Farmacología

Farmacodinámica

La selegilina es un inhibidor selectivo de la MAO-B, que la inhibe irreversiblemente uniéndose a ella de forma covalente. Generalmente se cree que ejerce sus efectos bloqueando la descomposición de la dopamina, aumentando así su actividad; sin embargo, evidencia reciente sugiere que la MAO-A es única o casi en su totalidad responsable del metabolismo de la dopamina. Sus posibles propiedades neuroprotectoras pueden deberse a la protección de las neuronas cercanas de los radicales libres de oxígeno que se liberan por la actividad MAO-B. En dosis más altas, la selegilina pierde su selectividad por la MAO-B y también inhibe la MAO-A.

La selegilina potencia la liberación de catecolaminas independientemente de su acción inhibidora de la MAO-B. Como tal, se la ha denominado la "primera sustancia potenciadora de la actividad catecolaminérgica sintética".

La selegilina también inhibe CYP2A6 y puede aumentar los efectos de la nicotina como resultado. La selegilina también parece activar los receptores σ1, teniendo una afinidad relativamente alta para estos receptores de aproximadamente 400 nM.

Farmacocinética

La selegilina tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 10%, que aumenta cuando se ingiere junto con una comida grasa, ya que la molécula es liposoluble. La selegilina y sus metabolitos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (a una tasa del 94%). Cruzan la barrera hematoencefálica y entran al cerebro, donde se concentran más en el tálamo, los ganglios basales, el mesencéfalo y la circunvolución del cíngulo.

La selegilina se metaboliza principalmente en los intestinos y el hígado; él y sus metabolitos se excretan en la orina.

La administración bucal de selegilina da como resultado una biodisponibilidad 5 veces mayor, una concentración sanguínea más reproducible y produce menos metabolitos de anfetamina que la forma de tableta oral.

Metabolismo

Selegilina es metabolizada por citocromo P450 a L-demetilselegilina y levomethamfetamina. Desmetilselegilina tiene alguna actividad contra MAO-B, pero mucho menos que la de la selegilina. Se cree que es más metabolizado por CYP2C19. La levomethamfetamina (el menos potente de los dos enantiómeros de la metanfetamina) se convierte en levoamphetamina (el menos potente de los dos enantiómeros de la anfetamina, con respecto a los efectos psicológicos).

Debido a la presencia de estos metabolitos, las personas que toman selegilina pueden probar positivo para "amphetamina" o "methamfetamina" en pruebas de detección de drogas. Mientras que los metabolitos de la anfetamina pueden contribuir a la capacidad de la selegilina de inhibir la recaptación de los neurotransmisores dopamina y norepinefrina, también se han asociado con hipotensión ortática y alucinaciones. La recuperación de la selegilina de la orina es alta en un 87%, lo que ha hecho que algunos investigadores cuestionen la relevancia clínica de sus metabolitos de anfetamina. Los metabolitos de anfetamina son hidroxilatos y, en la fase II, conjugados por glucuronyltransferase.

Un inhibidor MAO-B antiParkinson más nuevo, la rasagilina, se metaboliza en 1(R)-aminoindano, que no tiene características similares a las de las anfetaminas.

Parche

Después de la aplicación del parche en humanos, un promedio del 25% al 30% del contenido de selegilina se administra sistémicamente durante 24 horas. La dosificación transdérmica da como resultado una exposición significativamente mayor a la selegilina y una menor exposición a todos los metabolitos en comparación con la dosificación oral; esto se debe al extenso metabolismo de primer paso de la forma de píldora y al bajo metabolismo de primer paso de la forma de parche. El lugar de aplicación no es un factor importante en la forma de distribución del fármaco. En los seres humanos, la selegilina no se acumula en la piel ni se metaboliza allí.

Química

La selegilina pertenece a las familias químicas de fenetilamina y anfetamina. También se conoce como L-deprenyl, así como (R)-(–)-N,α-dimetil- N-(2-propinil)fenetilamina o (R)-(–)-N-metil-N-2- propinilanfetamina. El compuesto es un derivado de la levometanfetamina (L-metanfetamina) con un grupo propargilo unido al átomo de nitrógeno. Este detalle está tomado de la pargilina, un inhibidor MAO-B más antiguo del grupo fenilalquilamina. La selegilina es el enantiómero levógiro de la mezcla racémica deprenilo.

La selegilina se sintetiza mediante la alquilación de (–)-metanfetamina utilizando bromuro de propargilo.

Otro IMAO de la clase de las anfetaminas de uso clínico es la tranilcipromina.

Historia

Tras el descubrimiento en 1952 de que el medicamento contra la tuberculosis iproniazida elevaba el estado de ánimo de las personas que lo tomaban, y el posterior descubrimiento de que el efecto probablemente se debía a la inhibición de la MAO, muchas personas y empresas comenzaron a intentar descubrir inhibidores de la MAO para utilizarlos como antidepresivos. . La selegilina fue descubierta por Zoltan Ecseri en la compañía farmacéutica húngara Chinoin (parte de Sanofi desde 1993), a la que llamaron E-250. Chinoin recibió una patente sobre el fármaco en 1962 y el compuesto se publicó por primera vez en la literatura científica en inglés en 1965. El trabajo sobre la biología y los efectos del E-250 en animales y humanos fue realizado por un grupo dirigido por József Knoll en la Universidad Semmelweis. que también estaba en Budapest.

Deprenyl es un compuesto racémico (una mezcla de dos isómeros llamados enantiómeros). Trabajos posteriores determinaron que el enantiómero levógiro era un inhibidor de la MAO más potente, que se publicó en 1967, y el trabajo posterior se realizó con el enantiómero único L-deprenyl.

En 1971, Knoll demostró que la selegilina inhibe selectivamente la isoforma B de la monoaminooxidasa (MAO-B) y propuso que es poco probable que cause el infame "efecto queso" (crisis hipertensiva resultante del consumo de alimentos que contienen tiramina) que ocurre con inhibidores de la MAO no selectivos. Unos años más tarde, dos investigadores de la enfermedad de Parkinson con sede en Viena, Peter Riederer y Walther Birkmayer, se dieron cuenta de que la selegilina podría ser útil en la enfermedad de Parkinson. Uno de sus colegas, el Prof. Moussa B.H. Youdim, visitó Knoll en Budapest y le llevó selegilina a Viena. En 1975, el grupo de Birkmayer publicó el primer artículo sobre el efecto de la selegilina en la enfermedad de Parkinson.

En la década de 1970 se especuló que podría ser útil como fármaco antienvejecimiento o afrodisíaco.

En 1987, Somerset Pharmaceuticals en Nueva Jersey, que había adquirido los derechos estadounidenses para desarrollar selegilina, presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA) ante la FDA para comercializar el fármaco para la enfermedad de Parkinson en Estados Unidos. Mientras se revisaba la NDA, Somerset fue adquirida en una empresa conjunta por dos compañías de medicamentos genéricos, Mylan y Bolan Pharmaceuticals. La selegilina fue aprobada por la FDA para la enfermedad de Parkinson en 1989.

En la década de 1990, J. Alexander Bodkin del Hospital McLean, una filial de la Facultad de Medicina de Harvard, inició una colaboración con Somerset para desarrollar la administración de selegilina a través de un parche transdérmico para evitar las bien conocidas restricciones dietéticas de los inhibidores de la MAO. Somerset obtuvo la aprobación de la FDA para comercializar el parche en 2006.

Como fármaco antienvejecimiento/longevidad

A Joseph Knoll y su equipo se les atribuye el mérito de haber desarrollado la selegilina. Aunque el desarrollo de la selegilina como tratamiento potencial para el Parkinson, el Alzheimer y el trastorno depresivo mayor estuvo encabezado por otros equipos, Knoll permaneció a la vanguardia de la investigación sobre los posibles efectos de la selegilina que mejoran la longevidad. hasta su muerte en 2018. Knoll publicó Cómo la selegilina ((-)-Deprenyl) ralentiza el envejecimiento cerebral (2018) en el que afirma que:

"En los seres humanos, el mantenimiento de la madurez sexual en (-)-deprenilo (1 mg diarios) es, por el momento, el tratamiento profiláctico más prometedor para luchar contra la decadencia de comportamiento relacionada con la edad, prolongar la vida y prevenir o retrasar el inicio de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como Parkinson y Alzheimer".

Varios grupos han investigado el mecanismo del efecto promotor de la longevidad de la selegilina, incluido Joseph Knoll y sus asociados de la Universidad Semmelweis de Budapest. Se ha determinado que el fármaco es un potenciador de la actividad catecolaminérgica cuando está presente en concentraciones minúsculas muy por debajo de aquellas en las que se puede observar la actividad inhibidora de la monoaminooxidasa, potenciando así la liberación de neurotransmisores de catecolaminas en respuesta a los estímulos. Knoll sostiene que las microdosis de selegilina actúan como un análogo sintético de una traza de amina conocida o desconocida para preservar el sistema catecolaminérgico del cerebro, que él percibe como parte integral de la capacidad del organismo para funcionar de manera adaptativa y objetiva. manera dirigida y motivada durante el avance de la edad física:

"... la regulación de potenciadores en las neuronas de troncos cerebrales catecolaminérgicos juega un papel clave en el control del período de cuesta arriba de la vida y la transición de la adolescencia a la edad adulta. Los resultados de nuestros estudios de longevidad apoyan la hipótesis de que la calidad y la duración de la vida descansa sobre la eficacia innata de la maquinaria cerebral de la catcholaminérgica, es decir. un individuo de alto rendimiento, de larga duración tiene un sistema catecolaminérgico más activo y lentamente deteriorado que su par de vida de bajo rendimiento y más corto. Así, un mejor motor cerebral permite un mejor rendimiento y una vida útil más larga.

...

Dado que las neuronas catecolaminérgicas y serotonérgicas en el tronco del cerebro son de importancia clave para asegurar que el organismo mamífero trabaje como una entidad deliberada, motivada y dirigida por objetivos, es difícil sobreestimar la importancia de encontrar medios seguros y eficientes para frenar la desintegración de estos sistemas con el paso del tiempo. La conclusión de que el mantenimiento en (-)-deprenilo que mantiene al neurnsn catecolaminérgico un nivel de actividad superior es una terapia anti- envejecimiento segura y eficiente sigue del descubrimiento de la regulación del potenciador en las neuronas catecolaminérgicas del tronco cerebral. Desde el hallazgo de que esta regulación comienza a trabajar en un alto nivel de actividad después del destete y la actividad aumentada subsiste durante el período de subida de la vida, hasta que las hormonas sexuales amortiguan la regulación del potenciador en las neuronas catecolaminérgicas y serotonérgicas en el tallo cerebral, y este evento significa la transición de la longevidad del desarrollo a la longevidad postdesarrollo, el período de descenso de la vida".

Como una droga nootrópica o inteligente

Algunos consideran que la selegilina es un nootrópico, tanto en dosis clínicas como subclínicas, y se ha utilizado de forma no autorizada para mejorar el rendimiento cognitivo. Se ha demostrado que tiene actividad protectora contra una variedad de neurotoxinas y aumenta la producción de varios factores de crecimiento cerebral, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrófico derivado del cerebro y el factor neurotrófico derivado de las células gliales. Se ha demostrado en numerosos modelos animales que mejora la capacidad de aprendizaje y la preserva durante la isquemia y el envejecimiento.

Sociedad y cultura

En E for Ecstasy (un libro que examina los usos de la droga callejera éxtasis en el Reino Unido), el escritor, activista y defensor del éxtasis Nicholas Saunders destacó los resultados de las pruebas que mostraban que ciertos envíos de la droga también contenían selegilina. Envíos de éxtasis conocidos como "fresa" contenía lo que Saunders describió como una "combinación potencialmente peligrosa de ketamina, efedrina y selegilina", al igual que un envío de "Pato Sentado" Pastillas de éxtasis.

David Pearce escribió El imperativo hedonista seis semanas después de comenzar a tomar selegilina.

En la novela Out of the Dark de Gregg Hurwitz, se utilizaron selegilina (Emsam) y alimentos que contenían tiramina para asesinar al presidente de los Estados Unidos.

Uso veterinario

En medicina veterinaria, la selegilina se vende bajo la marca Anipryl (fabricada por Zoetis). Se utiliza en perros para tratar la disfunción cognitiva canina y, en dosis más altas, el hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis (PDH). La disfunción cognitiva canina es una forma de demencia que imita la enfermedad de Alzheimer en humanos. Los perros geriátricos tratados con selegilina muestran mejoras en los patrones de sueño, reducción de la incontinencia y aumento del nivel de actividad; la mayoría muestra mejoras al mes. Aunque está etiquetada para uso exclusivo en perros, la selegilina se ha utilizado de forma no autorizada en gatos geriátricos con disfunción cognitiva.

Se ha cuestionado la eficacia de la selegilina en el tratamiento del hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis. En teoría, funciona aumentando los niveles de dopamina, lo que regula negativamente la liberación de ACTH, lo que eventualmente conduce a niveles reducidos de cortisol. Algunos afirman que la selegilina sólo es eficaz en el tratamiento de la PDH causada por lesiones en la hipófisis anterior (que comprenden la mayoría de los casos caninos). El mayor signo de mejoría es la disminución de la distensión abdominal.

Los efectos secundarios en perros son poco comunes, pero incluyen vómitos, diarrea, disminución de la audición, salivación, disminución de peso y cambios de comportamiento como hiperactividad, apatía, desorientación y movimientos repetitivos.

La selegilina no parece tener un efecto clínico en los caballos.

Investigación sobre el TDAH

La selegilina se ha estudiado de forma limitada en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) tanto en niños/adolescentes como en adultos. En un pequeño ensayo aleatorio de selegilina para el tratamiento del TDAH en niños, hubo mejoras en la atención, la hiperactividad y el rendimiento del aprendizaje/memoria, pero no en la impulsividad. Un pequeño ensayo clínico aleatorizado comparó la selegilina con el metilfenidato, un tratamiento de primera línea para el TDAH, y reportó una eficacia equivalente según la evaluación de las calificaciones de padres y maestros. En otro pequeño ensayo controlado aleatorio de selegilina para el tratamiento del TDAH en adultos, una dosis alta del medicamento durante 6 semanas no fue significativamente más eficaz que el placebo para mejorar los síntomas.