Selección clonal

En inmunología, la teoría de la selección clonal explica las funciones de las células del sistema inmunológico (linfocitos) en respuesta a antígenos específicos que invaden el cuerpo. El concepto fue introducido por el médico australiano Frank Macfarlane Burnet en 1957, en un intento de explicar la gran diversidad de anticuerpos que se forman durante el inicio de la respuesta inmune. La teoría se ha convertido en el modelo ampliamente aceptado de cómo responde el sistema inmunológico humano a la infección y cómo se seleccionan ciertos tipos de linfocitos B y T para la destrucción de antígenos específicos.

La teoría establece que en un grupo preexistente de linfocitos (tanto células B como T), un antígeno específico activa (es decir, selecciona) sólo su célula contraespecífica, que luego induce a esa célula en particular a multiplicarse, produciendo clones idénticos. para la producción de anticuerpos. Esta activación se produce en órganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios linfáticos. En resumen, la teoría es una explicación del mecanismo para la generación de diversidad de especificidad de anticuerpos. La primera evidencia experimental llegó en 1958, cuando Gustav Nossal y Joshua Lederberg demostraron que una célula B siempre produce un solo anticuerpo. La idea resultó ser la base de la inmunología molecular, especialmente en inmunidad adaptativa.

Postulados

La teoría de la selección clonal se puede resumir en los siguientes cuatro principios:

• Cada linfocito lleva un único tipo de receptor con una especificidad única (generada por la recombinación V(D)J).
• La ocupación del receptor es necesaria para la activación celular.
• Las células de efector diferenciadas se derivan de un linfocito activado oso receptores de idéntica especificidad como la célula madre.
• Los linfocitos que contienen receptores para moléculas auto (es decir, antígenos endógenos producidos dentro del cuerpo) se destruyen en una etapa temprana.

Trabajo temprano

En 1900, Paul Ehrlich propuso la llamada "teoría de la cadena lateral" de producción de anticuerpos. Según él, determinadas células exhiben en su superficie diferentes "cadenas laterales" (es decir, anticuerpos unidos a la membrana) capaces de reaccionar con diferentes antígenos. Cuando un antígeno está presente, se une a una cadena lateral coincidente. Luego, la célula deja de producir todas las demás cadenas laterales y comienza la síntesis y secreción intensivas de la cadena lateral de unión al antígeno como anticuerpo soluble. Aunque distinta de la selección clonal, la idea de Ehrlich era una teoría de la selección mucho más precisa que las teorías instructivas que dominaron la inmunología en las décadas siguientes.

En 1955, el inmunólogo danés Niels Jerne propuso la hipótesis de que ya existe una amplia gama de anticuerpos solubles en el suero antes de cualquier infección. La entrada de un antígeno al cuerpo da como resultado la selección de un solo tipo de anticuerpo que coincida con él. Esto supuestamente ocurrió cuando ciertas células fagocitaron los complejos inmunes y de alguna manera replicaron la estructura del anticuerpo para producir más.

En 1957, David W. Talmage planteó la hipótesis de que los antígenos se unen a los anticuerpos en la superficie de las células productoras de anticuerpos y "sólo se seleccionan para la multiplicación aquellas células cuyo producto sintetizado tiene afinidad por el antígeno". La diferencia clave con la teoría de Ehrlich era que se suponía que cada célula sintetizaba sólo un tipo de anticuerpo. Después de la unión del antígeno, la célula prolifera y forma clones con anticuerpos idénticos.

Teoría de la selección clonal de Burnet

Más tarde, en 1957, el inmunólogo australiano Frank Macfarlane Burnet publicó un artículo titulado "Una modificación de la teoría de Jerne sobre la producción de anticuerpos utilizando el concepto de selección clonal" en el bastante oscuro Australian Journal of Science. En él, Burnet amplió las ideas de Talmage y denominó a la teoría resultante "teoría de la selección clonal". Formalizó aún más la teoría en su libro de 1959 La teoría de la selección clonal de la inmunidad adquirida. Explicó la memoria inmunológica como la clonación de dos tipos de linfocitos. Un clon actúa inmediatamente para combatir la infección, mientras que el otro es más duradero, permanece en el sistema inmunológico durante mucho tiempo y provoca inmunidad a ese antígeno. Según la hipótesis de Burnet, entre los anticuerpos hay moléculas que probablemente puedan corresponder con distintos grados de precisión a todos, o prácticamente a todos, los determinantes antigénicos que se producen en el material biológico distintos de los característicos del propio organismo. Cada tipo de patrón es un producto específico de un clon de linfocitos y es la esencia de la hipótesis de que cada célula tiene automáticamente disponible en su superficie sitios reactivos representativos equivalentes a los de la globulina que produce. Cuando un antígeno ingresa a la sangre o a los fluidos tisulares, se supone que se adherirá a la superficie de cualquier linfocito que tenga sitios reactivos que correspondan a uno de sus determinantes antigénicos. Luego, la célula se activa y prolifera para producir una variedad de descendientes. De esta forma, se inicia la proliferación preferencial de todos aquellos clones cuyos sitios reactivos corresponden a los determinantes antigénicos sobre los antígenos presentes en el organismo. Los descendientes son capaces de liberar activamente anticuerpos solubles y linfocitos, las mismas funciones que las formas parentales.

En 1958, Gustav Nossal y Joshua Lederberg demostraron que una célula B siempre produce un solo anticuerpo, lo que fue la primera evidencia directa que respalda la teoría de la selección clonal.

Teorías sustentadas en la selección clonal

Burnet y Peter Medawar trabajaron juntos para comprender la tolerancia inmunológica, un fenómeno que también se explica por la selección clonal. Esta es la capacidad del organismo para tolerar la introducción de células antes del desarrollo de una respuesta inmune, siempre que ocurra en una etapa temprana del desarrollo del organismo. Hay una gran cantidad de linfocitos en el sistema inmunológico, desde células que toleran el tejido propio hasta células que no. Sin embargo, sólo las células tolerantes al tejido propio sobreviven a la etapa embrionaria. Si se introduce tejido ajeno, los linfocitos que se desarrollan son los que incluyen los tejidos ajenos como tejido propio.

En 1959, Burnet propuso que, bajo determinadas circunstancias, los tejidos podían trasplantarse con éxito a receptores extranjeros. Este trabajo ha llevado a una comprensión mucho mayor del sistema inmunológico y también a grandes avances en el trasplante de tejidos. Burnet y Medawar compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960.

En 1974, Niels Kaj Jerne propuso que el sistema inmunológico funciona como una red que se regula mediante interacciones entre las partes variables de los linfocitos y sus moléculas secretadas. La teoría de las redes inmunes se basa firmemente en el concepto de selección clonal. Jerne ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1984, en gran parte por sus contribuciones a la teoría de las redes inmunes.