Saxitoxina

Saxitoxina (STX) es una potente neurotoxina y la toxina paralizante de los mariscos (PST) más conocida. La ingestión de saxitoxina por parte de los seres humanos, generalmente mediante el consumo de mariscos contaminados por floraciones de algas tóxicas, es responsable de la enfermedad conocida como intoxicación paralítica por mariscos (PSP).

El término saxitoxina proviene del nombre del género de la almeja (Saxidomus) de la que se aisló por primera vez. Pero el término saxitoxina también puede referirse al conjunto completo de más de 50 neurotoxinas estructuralmente relacionadas (conocidas colectivamente como "saxitoxinas") producidas por protistas, algas y cianobacterias, que incluyen la propia saxitoxina (STX), la neosaxitoxina (NSTX) , gonyautoxinas (GTX) y decarbamoilsaxitoxina (dcSTX).

La saxitoxina tiene un gran impacto ambiental y económico, ya que su presencia en mariscos bivalvos como mejillones, almejas, ostras y vieiras conduce con frecuencia a prohibiciones de la recolección comercial y recreativa de mariscos en muchas aguas costeras templadas de todo el mundo, incluidas las regiones nororiental y occidental. Estados Unidos, Europa occidental, Asia oriental, Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica. En los Estados Unidos, se han producido intoxicaciones paralizantes por mariscos en California, Oregón, Washington, Alaska y Nueva Inglaterra.

Fuente en la naturaleza

La saxitoxina es una neurotoxina producida naturalmente por ciertas especies de dinoflagelados marinos (Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) y cianobacterias de agua dulce (Dolichospermum cicinale sp., algunas Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp.) La saxitoxina se acumula en "invertebrados planctívoros, incluidos moluscos (bivalvos y gasterópodos), crustáceos y equinodermos".

También se ha encontrado saxitoxina en al menos doce especies de peces globo marinos en Asia y en una tilapia de agua dulce en Brasil. La fuente última de STX a menudo sigue siendo incierta. El dinoflagelado Pyrodinium bahamense es la fuente de STX que se encuentra en Florida. Investigaciones recientes muestran que la detección de STX en la piel, músculos, vísceras y gónadas de la "Indian River Lagoon" pez globo del sur, con la concentración más alta (22,104 μg STX eq/100 g de tejido) medida en los ovarios. Incluso después de un año de cautiverio, Landsberg et al. descubrió que la mucosidad de la piel seguía siendo altamente tóxica. Las concentraciones en el pez globo de Estados Unidos son similares a las encontradas en Filipinas, Tailandia, Japón y países de América del Sur. El pez globo también acumula una toxina estructuralmente distinta, la tetrodotoxina.

Estructura y síntesis

El diclorhidrato de saxitoxina es un sólido higroscópico amorfo, pero la cristalografía de rayos X de derivados cristalinos permitió determinar la estructura de la saxitoxina. La oxidación de la saxitoxina genera un derivado de purina altamente fluorescente que se ha utilizado para detectar su presencia.

Se han logrado varias síntesis totales de saxitoxina.

Mecanismo de acción

La saxitoxina es una neurotoxina que actúa como un bloqueador selectivo, reversible y dependiente de voltaje de los canales de sodio. Una de las toxinas naturales más potentes conocidas, actúa sobre los canales de sodio de las neuronas dependientes de voltaje, impidiendo la función celular normal y provocando parálisis.

El canal de sodio dependiente de voltaje es esencial para el funcionamiento neuronal normal. Existe como proteínas de membrana integrales intercaladas a lo largo del axón de una neurona y posee cuatro dominios que abarcan la membrana celular. La apertura del canal de sodio dependiente de voltaje ocurre cuando hay un cambio de voltaje o algún ligando se une de la manera correcta. Es de suma importancia que estos canales de sodio funcionen correctamente, ya que son esenciales para la propagación de un potencial de acción. Sin esta capacidad, la célula nerviosa se vuelve incapaz de transmitir señales y la región del cuerpo que enerva queda aislada del sistema nervioso. Esto puede provocar parálisis de la región afectada, como en el caso de la saxitoxina.

La saxitoxina se une reversiblemente al canal de sodio. Se une directamente al poro de la proteína del canal, ocluyendo la abertura e impidiendo el flujo de iones de sodio a través de la membrana. Esto conduce al cierre nervioso descrito anteriormente.

Biosíntesis

Aunque la biosíntesis de la saxitoxina parece compleja, organismos de dos reinos diferentes, de hecho dos dominios diferentes, especies de dinoflagelados marinos y cianobacterias de agua dulce, son capaces de producir estas toxinas. Si bien la teoría predominante sobre la producción de dinoflagelados se realizaba a través del mutualismo simbiótico con cianobacterias, ha surgido evidencia que sugiere que los propios dinoflagelados también poseen los genes necesarios para la síntesis de saxitoxina.

La biosíntesis de saxitoxina es la primera vía de alcaloides no terpénicos descrita para bacterias, aunque el mecanismo exacto de la biosíntesis de saxitoxina sigue siendo esencialmente un modelo teórico. Aún se desconoce el mecanismo preciso de cómo los sustratos se unen a las enzimas, y los genes implicados en la biosíntesis de la saxitoxina son putativos o se han identificado recientemente.

En el pasado se han propuesto dos biosíntesis. Las versiones anteriores difieren de una propuesta más reciente de Kellmann, et al. basado tanto en consideraciones biosintéticas como en evidencia genética no disponible en el momento de la primera propuesta. El modelo más reciente describe un grupo de genes STX (sxt) utilizado para obtener una reacción más favorable. La secuencia de reacción más reciente de Sxt en cianobacterias es la siguiente. Consulte el diagrama para obtener una biosíntesis detallada y estructuras intermedias.

1. Comienza con la carga de la proteína portadora de acil (ACP) con el acetato del acetil-CoA, dando lugar a 1.
2. Esto es seguido por el SxtA-catalyzed metilación del acetil-ACP, que luego se convierte en propionyl-ACP, produciendo intermedia 2.
3. Más tarde, otro SxtA realiza una reacción de condensación Claisen entre el propionyl-ACP y la arginina produciendo intermedio 4 e intermedio 3.
4. SxtG transfiere un grupo amidino de una arginina al grupo α-amino de intermedio 4 produciendo intermedio 5.
5. Intermediate 5 entonces se somete a condensación retroaldol-like por SxtBC, produciendo intermedia 6.
6. SxtD añade un doble vínculo entre C-1 y C-5 del intermedio 6, que da lugar al cambio de 1,2-H entre C-5 y C-6 en el intermedio 7.
7. SxtS realiza una epoxidación del doble vínculo que produce el intermedio 8, y luego una apertura del epoxido a un aldehído, formando el intermedio 9.
8. SxtU reduce el grupo de aldehído terminal del STX intermedio 9, formando así el intermedio 10.
9. SxtIJK cataliza la transferencia de un grupo de carbamoilo al grupo hidroxil libre en el intermedio 10, formando el intermedio 11.
10. SxtH y SxtT, junto con SxtV y el cluster de genes SxtW, realizan una función similar que es la hidroxilación consecutiva de C-12, produciendo así saxitoxina y terminando la vía biosintética STX.

Enfermedades e intoxicaciones

Toxicología

La saxitoxina es altamente tóxica para los conejillos de indias y mortal a solo 5 μg/kg cuando se inyecta por vía intramuscular. Las dosis letales (LD50) para ratones son muy similares con diferentes vías de administración: i.v. es 3,4 μg/kg, i.p. es 10 μg/kg y p.o. es 263 μg/kg. La LD50 oral para humanos es 5,7 μg/kg, por lo tanto, aproximadamente 0,57 mg de saxitoxina (1/8 de un grano de arena de tamaño mediano) es letal si se ingiere y la dosis letal por inyección es aproximadamente una décima parte de eso (aproximadamente 0,6 µg/kg). Se estima que la toxicidad por inhalación humana de la saxitoxina en aerosol es de 5 mg·min/m³. La saxitoxina puede ingresar al cuerpo a través de heridas abiertas y se ha sugerido una dosis letal de 50 μg/persona por esta vía.

Enfermedades en humanos

La enfermedad humana asociada con la ingestión de niveles nocivos de saxitoxina se conoce como intoxicación paralizante por mariscos, o PSP, y la saxitoxina y sus derivados a menudo se denominan "toxinas PSP".

La importancia médica y ambiental de la saxitoxina deriva del consumo de mariscos y ciertos pescados contaminados que pueden concentrar la toxina de dinoflagelados o cianobacterias. El bloqueo de los canales neuronales de sodio que se produce en la PSP produce una parálisis fláccida que deja a la víctima tranquila y consciente durante la progresión de los síntomas. La muerte suele producirse por insuficiencia respiratoria. Las toxinas PSP han sido implicadas en varias mortalidades de animales marinos que implican la transferencia trófica de la toxina desde su fuente de algas a lo largo de la cadena alimentaria hasta depredadores superiores.

Los estudios en animales han demostrado que los efectos letales de la saxitoxina se pueden revertir con 4-aminopiridina, pero no hay estudios en seres humanos. Al igual que con cualquier agente paralizante, cuando la preocupación aguda es la insuficiencia respiratoria, la reanimación boca a boca o la ventilación artificial de cualquier medio mantendrá viva a la víctima envenenada hasta que se administre el antídoto o el efecto del veneno desaparezca.

Interés militar

La saxitoxina, en virtud de su extremadamente baja LD50, se presta fácilmente a su uso como arma. En el pasado, Estados Unidos lo consideró para uso militar y el ejército estadounidense lo desarrolló como arma química. Se sabe que la saxitoxina fue desarrollada por la CIA tanto para uso militar abierto como para fines encubiertos. Entre los arsenales de armas se encontraban municiones M1 que contenían saxitoxina, toxina botulínica o una mezcla de ambas. Por otro lado, se sabe que la CIA administró una pequeña dosis de saxitoxina al piloto del avión espía U-2, Francis Gary Powers, en forma de una pequeña inyección escondida dentro de un dólar de plata, para utilizarla en caso de su captura y detención. .

Después de que el presidente Nixon prohibiera la guerra biológica en 1969, las reservas estadounidenses de saxitoxina fueron destruidas y cesó el desarrollo de la saxitoxina como arma militar. En 1975, la CIA informó al Congreso que había conservado una pequeña cantidad de saxitoxina y veneno de cobra en contra de las órdenes de Nixon, que luego fueron destruidas o distribuidas a los investigadores.

Está incluido en la lista 1 de la Convención sobre Armas Químicas. El ejército de los Estados Unidos aisló la saxitoxina y le asignó la designación de arma química TZ.