Sarín

sarín (designación de la OTAN GB [abreviatura de serie G, "B"]) es un compuesto organofosforado sintético extremadamente tóxico. Líquido incoloro e inodoro, se utiliza como arma química debido a su extrema potencia como agente nervioso. La exposición es letal incluso a concentraciones muy bajas, donde la muerte puede ocurrir dentro de uno a diez minutos después de la inhalación directa de una dosis letal, debido a la asfixia por parálisis respiratoria, a menos que se administren antídotos rápidamente. Las personas que absorben una dosis no letal y no reciben tratamiento médico inmediato pueden sufrir daños neurológicos permanentes.

El sarín se considera un arma de destrucción masiva. La producción y el almacenamiento de sarín fueron prohibidos en abril de 1997 por la Convención sobre Armas Químicas de 1993, y está clasificado como sustancia de la Lista 1.

Efectos sobre la salud

Sarin (red), acetylcholinesterase (amarillo), acetilcolina (azul)

Al igual que otros agentes nerviosos que afectan al neurotransmisor acetilcolina, el sarín ataca el sistema nervioso al interferir con la degradación del neurotransmisor acetilcolina en las uniones neuromusculares. La muerte generalmente ocurrirá como resultado de la asfixia debido a la incapacidad de controlar los músculos involucrados en la respiración.

Los síntomas iniciales después de la exposición al sarín son secreción nasal, opresión en el pecho y constricción de las pupilas. Poco después, la persona tendrá dificultad para respirar y experimentará náuseas y babeo. A medida que continúan perdiendo el control de las funciones corporales, pueden vomitar, defecar y orinar. Esta fase es seguida por espasmos y sacudidas. Finalmente, la persona entra en coma y se asfixia en una serie de espasmos convulsivos. Además, los mnemotécnicos comunes para la sintomatología de la intoxicación por organofosforados, incluido el sarín, son las "Bs asesinas" de broncorrea y broncoespasmo porque son la principal causa de muerte, y LODO: salivación, lagrimeo, micción, defecación, malestar gastrointestinal y emesis (vómitos). La muerte puede seguir de uno a diez minutos después de la inhalación directa.

El sarín tiene una alta volatilidad (facilidad con la que un líquido puede convertirse en vapor) en relación con agentes nerviosos similares, lo que facilita su inhalación e incluso puede absorberse a través de la piel. La ropa de una persona puede liberar sarín durante unos 30 minutos después de haber entrado en contacto con el gas sarín, lo que puede provocar la exposición de otras personas.

Administración

Se han descrito medidas de tratamiento. El tratamiento suele ser con los antídotos atropina y pralidoxima. La atropina, un antagonista de los receptores muscarínicos de acetilcolina, se administra para tratar los síntomas fisiológicos del envenenamiento. Dado que la respuesta muscular a la acetilcolina está mediada por los receptores nicotínicos de acetilcolina, la atropina no contrarresta los síntomas musculares. La pralidoxima puede regenerar las colinesterasas si se administra en aproximadamente cinco horas. El biperideno, un antagonista sintético de la acetilcolina, se ha sugerido como una alternativa a la atropina debido a su mejor penetración en la barrera hematoencefálica y su mayor eficacia.

Mecanismo de acción

El sarín es un potente inhibidor de la acetilcolinesterasa, una enzima que degrada el neurotransmisor acetilcolina después de que se libera en la hendidura sináptica. En los vertebrados, la acetilcolina es el neurotransmisor utilizado en la unión neuromuscular, donde las señales se transmiten entre las neuronas del sistema nervioso central a las fibras musculares. Normalmente, la neurona libera acetilcolina para estimular el músculo, después de lo cual es degradada por la acetilcolinesterasa, lo que permite que el músculo se relaje. Una acumulación de acetilcolina en la hendidura sináptica, debido a la inhibición de la acetilcolinesterasa, significa que el neurotransmisor continúa actuando sobre la fibra muscular, de modo que los impulsos nerviosos se transmiten efectivamente de manera continua.

El sarín actúa sobre la acetilcolinesterasa al formar un enlace covalente con el residuo de serina particular en el sitio activo. El fluoruro es el grupo saliente y el organofosfoéster resultante es sólido y biológicamente inactivo.

Su mecanismo de acción se asemeja al de algunos insecticidas de uso común, como el malatión. En términos de actividad biológica, se parece a los insecticidas carbamatos, como Sevin, y a los medicamentos piridostigmina, neostigmina y fisostigmina.

Pruebas de diagnóstico

Estudios controlados en hombres sanos han demostrado que una dosis oral no tóxica de 0,43 mg administrada en varias porciones durante un intervalo de 3 días causó depresiones máximas promedio de 22 y 30 %, respectivamente, en los niveles de acetilcolinesterasa en plasma y eritrocitos. Una sola dosis aguda de 0,5 mg provocó síntomas leves de intoxicación y una reducción media del 38 % en ambas medidas de actividad de la acetilcolinesterasa. El sarín en la sangre se degrada rápidamente ya sea in vivo o in vitro. Sus metabolitos inactivos primarios tienen semividas séricas in vivo de aproximadamente 24 horas. El nivel sérico de ácido isopropilmetilfosfónico libre (IMPA), un producto de la hidrólisis del sarín, osciló entre 2 y 135 μg/l en los sobrevivientes de un ataque terrorista durante las primeras cuatro horas posteriores a la exposición. El sarín o sus metabolitos pueden determinarse en sangre u orina mediante cromatografía de gases o líquidos, mientras que la actividad de la acetilcolinesterasa suele medirse mediante métodos enzimáticos.

Un método más nuevo llamado "regeneración de fluoruro" o "reactivación de fluoruro" detecta la presencia de agentes nerviosos durante un período más largo después de la exposición que los métodos descritos anteriormente. La reactivación de fluoruro es una técnica que se ha explorado desde al menos principios de la década de 2000. Esta técnica obvia algunas de las deficiencias de los procedimientos más antiguos. El sarín no solo reacciona con el agua del plasma sanguíneo a través de la hidrólisis (formando los llamados 'metabolitos libres'), sino que también reacciona con varias proteínas para formar 'aductos de proteínas'. Estos aductos de proteínas no se eliminan tan fácilmente del cuerpo y permanecen durante un período de tiempo más largo que los metabolitos libres. Una clara ventaja de este proceso es que el período posterior a la exposición para la determinación de la exposición al sarín es mucho más largo, posiblemente de cinco a ocho semanas según al menos un estudio.

Toxicidad

Como gas nervioso, se estima que el sarín en su forma más pura es 26 veces más letal que el cianuro. La DL50 del sarín inyectado por vía subcutánea en ratones es de 172 μg/kg.

El sarín es altamente tóxico, ya sea por contacto con la piel o por inhalación. La toxicidad del sarín en humanos se basa en gran medida en cálculos de estudios con animales. La concentración letal de sarín en el aire es de aproximadamente 28-35 mg por metro cúbico por minuto durante un tiempo de exposición de dos minutos por parte de un adulto sano que respira normalmente (cambiando 15 litros de aire por minuto, menos de 28 mg/m3 ^{/sup> el valor es para la población general). Este número representa la concentración letal estimada para el 50% de las víctimas expuestas, el valor LCt50. Se estima que el valor LCt95 o LCt100 es de 40 a 83 mg por metro cúbico para un tiempo de exposición de dos minutos. El cálculo de los efectos para diferentes tiempos de exposición y concentraciones requiere seguir modelos específicos de carga tóxica. En general, las exposiciones breves a concentraciones más altas son más letales que las exposiciones prolongadas comparables a concentraciones bajas. Hay muchas formas de hacer comparaciones relativas entre sustancias tóxicas. La siguiente lista compara el sarín con algunos agentes de guerra química actuales e históricos, con una comparación directa con el LCt₅₀ respiratorio:}

• cianuro de hidrógeno, 2,860 mg·min/m³ – Sarin es 81 veces más letal
• Phosgene, 1.500 mg·min/m³ – Sarin es 43 veces más letal
• mostaza de azufre, 1.000 mg·min/m³ – Sarin es 28 veces más letal
• Cloro, 19.000 mg·min/m³ – Sarin es 543 veces más letal

Producción y estructura

El sarín es una molécula quiral porque tiene cuatro sustituyentes químicamente distintos unidos al centro de fósforo tetraédrico. La forma S_P (el (-) isómero óptico) es el enantiómero más activo debido a su mayor afinidad de unión a la acetilcolinesterasa. El enlace P-F se rompe fácilmente con agentes nucleofílicos, como el agua y el hidróxido. A un pH alto, el sarín se descompone rápidamente en derivados de ácido fosfónico no tóxicos.

Casi siempre se fabrica como una mezcla racémica (una mezcla 1:1 de sus formas enantioméricas), ya que implica un proceso de síntesis mucho más simple y proporciona un arma adecuada.

Se pueden utilizar varias vías de producción para crear sarín. La reacción final generalmente implica la unión del grupo isopropoxi al fósforo con una alcohólisis con alcohol isopropílico. Dos variantes de este proceso son comunes. Una es la reacción del difluoruro de metilfosfonilo con alcohol isopropílico, que produce una mezcla racémica de enantiómeros de sarín con ácido fluorhídrico como subproducto:

El segundo proceso, conocido como "Di-Di" proceso, utiliza cantidades iguales de difluoruro de metilfosfonilo (Difluoro) y dicloruro de metilfosfonilo (Dicloro), en lugar de solo el difluoruro. Esta reacción también da sarín, pero en cambio ácido clorhídrico como subproducto. Estados Unidos utilizó el proceso Di-Di para la producción de su reserva unitaria de sarín.

El siguiente esquema muestra un ejemplo genérico del proceso Di-Di; en realidad, la selección de los reactivos y las condiciones de reacción dictan tanto la estructura como el rendimiento del producto. La elección del enantiómero del intermedio de cloro fluoro mixto que se muestra en el diagrama es arbitraria, pero la sustitución final es selectiva para el cloro sobre el fluoro como grupo saliente. Se utilizan atmósferas inertes y condiciones anhidras (técnicas de Schlenk) para la síntesis de sarín y otros organofosforados.

Como ambas reacciones dejan una cantidad considerable de ácido en el producto, el sarín producido a granel por estos métodos tiene una vida media corta sin más procesamiento, y sería corrosivo para los contenedores y dañino para los sistemas de armas. Se han intentado varios métodos para resolver estos problemas. Además de las técnicas de refinado industrial para purificar el propio químico, se han probado diversos aditivos para combatir los efectos del ácido, como por ejemplo:

• La tributilina fue agregada a la sarina estadounidense producida en Rocky Mountain Arsenal.
• Triethylamine fue añadido a la sarina del Reino Unido, con un éxito relativamente pobre. El culto de Aum Shinrikyo también experimentó con triethylamine.
• N,N-Diethylaniline fue utilizado por Aum Shinrikyo para la reducción de ácido.
• N,N′-Diisopropylcarbodimide fue agregado a sarín producido en Rocky Mountain Arsenal para combatir la corrosión.
• Isopropylamina fue incluida como parte de la cáscara de artillería de campo M687 de 155 mm, que era un sistema de arma de sarín binario desarrollado por el Ejército de Estados Unidos.

Otro subproducto de estos dos procesos químicos es el metilfosfonato de diisopropilo, que se forma cuando un segundo alcohol isopropílico reacciona con el propio sarín y por la desproporción del sarín, cuando se destila incorrectamente. El factor de su formación en la esterificación es que a medida que disminuye la concentración de DF-DCl, aumenta la concentración de sarín, la probabilidad de formación de DIMP es mayor. DIMP es una impureza natural del sarín, que es casi imposible de eliminar, matemáticamente, cuando la reacción es una 'corriente única' de 1 mol-1 mol.

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Este producto químico se degrada en ácido isopropilmetilfosfónico.

Degradación y vida útil

Conejo solía comprobar las fugas en la antigua planta de producción de sarín (Rocky Mountain Arsenal), 1970

La reacción química más importante de los haluros de fosforilo es la hidrólisis del enlace entre el fósforo y el fluoruro. Este enlace P-F se rompe fácilmente con agentes nucleofílicos, como el agua y el hidróxido. A un pH alto, el sarín se descompone rápidamente en derivados de ácido fosfónico no tóxicos. La descomposición inicial del sarín es en ácido isopropilmetilfosfónico (IMPA), una sustancia química que no se encuentra comúnmente en la naturaleza excepto como un producto de descomposición del sarín (esto es útil para detectar el uso reciente de sarín como arma). IMPA luego se degrada en ácido metilfosfónico (MPA), que también puede ser producido por otros organofosforados.

El sarín con ácido residual se degrada después de un período de varias semanas a varios meses. La vida útil se puede acortar por las impurezas en los materiales precursores. Según la CIA, parte del sarín iraquí tenía una vida útil de solo unas pocas semanas, debido principalmente a precursores impuros.

Junto con los agentes nerviosos como el tabún y el VX, el sarín puede tener una vida útil corta. Por lo tanto, generalmente se almacena como dos precursores separados que producen sarín cuando se combinan. La vida útil del sarín se puede prolongar aumentando la pureza del precursor y los productos intermedios e incorporando estabilizadores como la tributilamina. En algunas formulaciones, la tributilamina se reemplaza por diisopropilcarbodiimida (DIC), lo que permite que el sarín se almacene en cubiertas de aluminio. En las armas químicas binarias, los dos precursores se almacenan por separado en el mismo proyectil y se mezclan para formar el agente inmediatamente antes o durante el vuelo del proyectil. Este enfoque tiene el doble beneficio de resolver el problema de la estabilidad y aumentar la seguridad de las municiones de sarín.

Historia

El sarín fue descubierto en 1938 en Wuppertal-Elberfeld en Alemania por científicos de IG Farben que intentaban crear pesticidas más fuertes; es el más tóxico de los cuatro agentes nerviosos de la serie G fabricados por Alemania. El compuesto, que siguió al descubrimiento del agente nervioso tabún, recibió su nombre en honor a sus descubridores: el químico Gerhard Schrader, el químico Otto Ambros, el químico Gerhard Ritter [de], y de Heereswaffenamt Hans-Jürgen von der Linde.

Utilizar como arma

A mediados de 1939, la fórmula del agente pasó a la sección de guerra química de la Oficina de Armas del Ejército Alemán, que ordenó que se fabricara en masa para su uso en tiempos de guerra. Se construyeron plantas piloto y se estaba construyendo una instalación de alta producción (pero no se terminó) al final de la Segunda Guerra Mundial. Las estimaciones de la producción total de sarín por parte de la Alemania nazi oscilan entre 500 kg y 10 toneladas.

Aunque el sarín, el tabun y el soman se incorporaron a los proyectiles de artillería, Alemania no utilizó agentes neurotóxicos contra objetivos aliados. Adolf Hitler se negó a iniciar el uso de gases como el sarín como armas.

U.S. Honest John misiles warhead cutaway, showing M134 Sarin bomblets (c. 1960)

• 1950 (principalmente): la OTAN adoptó sarín como arma química estándar, y tanto la URSS como los Estados Unidos produjeron sarín con fines militares.
• 1953: Ronald Maddison, ingeniero de la Fuerza Aérea Real de Consett, condado Durham, murió en pruebas humanas de sarín en la instalación de pruebas de guerra química de Porton Down en Wiltshire, Inglaterra. Diez días después de su muerte una investigación se mantuvo en secreto que devolvió un veredicto de error. En 2004, la investigación fue reabierta y, después de una audiencia de investigación de 64 días, el jurado determinó que Maddison había sido asesinado ilegalmente por la "aplicación de un agente nervioso en un experimento no terapéutico".
• 1957: La producción regular de armas químicas de sarín cesó en los Estados Unidos, aunque las existencias de sarín a granel se volvieron a destilar hasta 1970.
• 1976: el servicio de inteligencia de Chile, DINA, asignó el bioquímico Eugenio Berríos para desarrollar gas sarín dentro de su programa Proyecto Andrea, para ser utilizado como un arma contra sus oponentes. Uno de los objetivos de DINA era empaquetarlo en latas de aerosol para fácil uso, que, según testimonio del ex agente de DINA Michael Townley, fue uno de los procedimientos previstos en el asesinato de Orlando Letelier en 1976. Berríos testificó más tarde que se usaba en varios asesinatos y se planeaba usar para matar habitantes, envenenando el suministro de agua de la capital argentina Buenos Aires, en caso de que la Operación Soberanía tuviera lugar.
• March 1988: Halabja chemical attack; Durante dos días en marzo, la ciudad étnica kurda de Halabja en el norte de Iraq (población 70.000) fue bombardeada por los aviones iraquíes de la Fuerza Aérea de Saddam Hussein con bombas químicas incluyendo sarín. Se calcula que 5.000 personas murieron, casi todos los civiles.
• April 1988: Sarin was used four times against Iranian soldiers at the end of the Iran–Iraq War, helping Iraqi forces to retake control of the al-Faw Peninsula during the Second Battle of al-Faw.
• 1993: La Convención de las Naciones Unidas sobre las armas químicas fue firmada por 162 países miembros, que prohibieron la producción y el almacenamiento de muchas armas químicas, incluido el sarín. El 29 de abril de 1997 entró en vigor y pidió la destrucción completa de todas las existencias específicas de armas químicas para abril de 2007. Cuando la convención entró en vigor, las partes declararon reservas mundiales de 15.047 toneladas de sarín. Al 28 de noviembre de 2019, el 98% de los arsenales han sido destruidos.
• 1990: envenenamiento de estudiantes de Kosovo En marzo de 1990, varios meses después del movimiento unilateral del gobierno serbio para segregar escuelas en todo Kosovo, apareció una misteriosa enfermedad: el envenenamiento masivo de la mayoría de los niños escolares. Las primeras víctimas para sufrir esta enfermedad fueron estudiantes, que contempló la pesadilla más terrible de sus vidas. Los escolares pueden detectar un "polvo blanco" en sus escritorios. Si lo pusieron, rápidamente desarrollaron síntomas: Primera helada alrededor de la boca y luego calambres y desmayos. Muchas escuelas de cada esquina de Kosovo comenzaron a informar de esos acontecimientos y desde el primer día en que no había alumnos en las escuelas comenzaron a aumentar. On 1 August 1990, French doctor Bernard Benedetti, in an interview for “The LaCourse” newspaper, claimed that he secretly entered a hospital in Pristina and obtained blood samples from 150 patients. Los análisis se realizaron en dos laboratorios de París. Según el Dr. Benedetti, esos pacientes fueron envenenados. When Mr. Benedetti visited Kosovo again in 2000, he confirmed the results of the 1990s tests. Según él, el gobierno francés detuvo la publicación de los resultados en un intento de preservar las relaciones diplomáticas con Serbia. Otro grupo llamado Comisión de Ginebra fue enviado a Kosovo. Este grupo estaba formado por Charles Graves, Verena Graf y Jean-Jacques Kirkyacharian. No hicieron análisis de sangre, pero durante su viaje entrevistaron a personal sanitario, niños y sus padres. También tomaron notas detalladas de los síntomas. Escribieron que algunos médicos habían notado un olor de los estudiantes que era similar a "vinegar". Según ellos, era posible que la enfermedad fuera causada por el envenenamiento, que podría haber sido en forma de fosfatos orgánicos (gas anular). La sospecha de gases nerviosos se reforzó en febrero de 1992 cuando Aubin Heyndrickx dio un comunicado de prensa en el que afirmó que había estudiado todos los informes y análisis de sangre y orina y que concluyó que se había utilizado un gas nervioso químico orgánico como Sarin y Tabun, ambos listados como agentes de guerra.
• 1994: Matsumoto incident; la secta religiosa japonesa Aum Shinrikyo lanzó una forma impuro de sarín en Matsumoto, Nagano, matando a ocho personas y perjudicando a más de 500. La estación de ovejas de Australia Banjawarn era un campo de pruebas.
• 1995: ataque al sarín del metro de Tokio; la secta Aum Shinrikyo lanzó una forma impuro de sarín en el metro de Tokio. Doce personas murieron y más de 6.200 personas recibieron heridas.
• 2002: Pro-Chechen militant Ibn al-Khattab puede haber sido asesinado con sarín por el gobierno ruso.
• Mayo de 2004: insurgentes iraquíes detonaron una cáscara de 155 mm que contenía precursores binarios para sarín cerca de un convoy estadounidense en Irak. La cáscara fue diseñada para mezclar los químicos a medida que saltaba durante el vuelo. La cáscara detonada soltó sólo una pequeña cantidad de gas sarín, ya sea porque la explosión no pudo mezclar adecuadamente los agentes binarios o porque los químicos dentro de la cáscara habían degradado con la edad. Dos soldados estadounidenses fueron tratados después de mostrar los primeros síntomas de la exposición al sarín.
• March 2013: Khan al-Assal chemical attack; Sarin was used in an attack on a town west of Aleppo city in Syria, killing 28 and wounding 124.
• Agosto 2013: ataque químico Ghouta; Sarin fue utilizado en múltiples ataques simultáneos en la región de Ghouta de la provincia de Rif Dimashq de Siria durante la guerra civil siria. Fuentes voladoras dieron un número de muertos de 322 a 1.729.
• April 2017: Khan Shaykhun chemical attack; Sarin gas was released in rebel-held Idlib Province in Syria by the Syrian Air Force during an airstrike.
• Abril 2018: Las víctimas de ataques químicos de Douma informaron que tenían síntomas consistentes con la exposición a sarín y otros agentes. On 6 July 2018, the Fact-Finding Mission (FFM) of the OPCW published their interim report. En el informe se afirmaba que "los resultados muestran que no se detectaron agentes nerviosos organofósforos o productos de degradación en las muestras ambientales o en las muestras de plasma tomadas de presuntas bajas". El agente químico utilizado en el ataque fue identificado posteriormente como cloro elemental.