Safrol

Safrol es un compuesto orgánico con la fórmula CH₂O₂C₆H₃ CH₂CH=CH₂. Es un líquido aceitoso incoloro, aunque las muestras impuras pueden aparecer de color amarillo. Miembro de la familia de productos naturales de los fenilpropanoides, se encuentra en las plantas de sasafrás, entre otras. Se encuentran pequeñas cantidades en una amplia variedad de plantas, donde funciona como antialimentario natural. Ocotea pretiosa, que crece en Brasil, y Sassafras albidum, que crece en el este de América del Norte, son las principales fuentes naturales de safrol. Tiene una característica "tienda de dulces" aroma.

Es un precursor en la síntesis del insecticida sinérgico butóxido de piperonilo, la fragancia piperonal a través del isosafrol y la sustancia empatógena/entactógena MDMA.

Historia

El safrol se obtuvo de varias plantas, pero especialmente del árbol de sasafrás (Sassafras albidum), originario de América del Norte, y del anís estrellado japonés (Illicium anisatum, llamado shikimi en Japón). En 1844, el químico francés Édouard Saint-Èvre determinó la fórmula empírica del safrol. En 1869, los químicos franceses Édouard Grimaux (1835-1900) y J. Ruotte investigaron y denominaron safrol. Observaron su reacción con bromo, lo que sugiere la presencia de un grupo alilo. En 1884, el químico alemán Theodor Poleck (1821-1906) sugirió que el safrol era un derivado del benceno, al que se unían dos átomos de oxígeno en forma de epóxidos (éteres cíclicos).

En 1885, el químico holandés Johann Frederik Eijkman (1851-1915) investigó el shikimol, el aceite esencial que se obtiene del anís estrellado japonés, y descubrió que, tras la oxidación, el shikimol formaba ácido piperonílico, cuya estructura básica había sido determinada. en 1871 por el químico alemán Wilhelm Rudolph Fittig (1835-1910) y su alumno, el químico estadounidense Ira Remsen (1846-1927). Así, Eijkman dedujo la estructura básica correcta del shikimol. También señaló que el shikimol y el safrol tenían la misma fórmula empírica y otras propiedades similares, por lo que sugirió que probablemente eran idénticos. En 1886, Poleck demostró que tras la oxidación, el safrol también formaba ácido piperonílico y, por tanto, el shikimol y el safrol eran idénticos. Quedaba por determinar si el grupo C₃H₅ de la molécula era un grupo propenilo (R−CH=CH−CH₃) o un grupo alilo (R-CH₂-CH=CH₂). En 1888, el químico alemán Julius Wilhelm Brühl (1850-1911) determinó que el grupo C₃H₅ era un grupo alilo.

Ocurrencia natural

El safrol es el componente principal del aceite de alcanfor marrón elaborado a partir de Ocotea pretiosa, una planta que crece en Brasil, y del aceite de sasafrás elaborado a partir de Sassafras albidum.

En los EE. UU., el aceite de sasafrás culinario disponible comercialmente generalmente no contiene safrol debido a una norma aprobada por la FDA de los EE. UU. en 1960.

El safrol se puede obtener mediante extracción natural de Sassafras albidum y Ocotea cymbarum. El aceite de sasafrás, por ejemplo, se obtiene mediante destilación al vapor de la corteza de la raíz del árbol de sasafrás. El producto destilado al vapor resultante contiene aproximadamente un 90% de safrol en peso. El aceite se seca mezclándolo con una pequeña cantidad de cloruro de calcio anhidro. Después de filtrar el cloruro de calcio, el aceite se destila al vacío a 100 °C bajo un vacío de 11 mmHg (1,5 kPa) o se congela para cristalizar el safrol. Esta técnica funciona con otros aceites en los que también está presente el safrol.

El safrol se extrae normalmente de la corteza de la raíz o del fruto de Sassafras albidum (nativo del este de América del Norte) en forma de aceite de sasafrás, o de Ocotea odorifera., una especie brasileña. El safrol también está presente en ciertos aceites esenciales y en el aceite de alcanfor marrón, que está presente, en pequeñas cantidades, en muchas plantas. El safrol se puede encontrar en el anís, la nuez moscada, la canela y la pimienta negra. El safrol se puede detectar en bebidas líquidas sin diluir y preparaciones farmacéuticas mediante cromatografía líquida de alta resolución.

Aplicaciones

El safrol es un miembro del grupo de los metilendioxibencenos, del cual muchos compuestos se utilizan como sinergistas de insecticidas; por ejemplo, el safrol se utiliza como precursor en la síntesis del insecticida butóxido de piperonilo. El safrol también se utiliza como precursor en la síntesis de la droga éxtasis (MDMA, 3,4-metilendioximetanfetamina). Antes de que la FDA de EE. UU. prohibiera el uso del safrol en alimentos en 1960, se utilizaba como saborizante de alimentos por su característico aroma a “tienda de dulces”. Se utilizaba como aditivo en cerveza de raíz, chicle, pasta de dientes, jabones y determinadas preparaciones farmacéuticas.

El safrol exhibe funciones antibióticas y antiangiogénicas.

Síntesis

Se puede sintetizar a partir de catecol primero mediante conversión a metilendioxibenceno, que se broma y se acopla con bromuro de alilo.

El safrol es un precursor versátil de muchos compuestos. Ejemplos de ello son N-acilarilhidrazonas, isósteres, derivados de aril-sulfonamida, derivados de sulfonilhidrazona ácida, derivados de benzotiazina. y muchos más.

Isosafrol

El isosafrol se produce sintéticamente a partir de safrol. No se encuentra en la naturaleza. El isosafrol viene en dos formas, trans-isosafrol y cis-isosafrol. El isosafrol se utiliza como precursor de la droga psicoactiva MDMA (éxtasis). Cuando se metaboliza el safrol, se pueden identificar varios metabolitos. Se ha demostrado que algunos de estos metabolitos exhiben efectos toxicológicos, como el 1′-hidroxisafrol y el 3′-hidroxisafrol en ratas. Otros metabolitos del safrol que se han encontrado en la orina tanto de ratas como de humanos incluyen 1,2-dihidroxi-4-alilbenceno o 1(2)-metoxi-2(1)hidroxi-4-alilbenceno.

Metabolismo

El safrol puede sufrir muchas formas de metabolismo. Las dos rutas principales son la oxidación de la cadena lateral alilo y la oxidación del grupo metilendioxi. La oxidación de la cadena lateral alilo está mediada por un complejo de citocromo P450, que transformará el safrol en 1′-hidroxisafrol. El 1′-hidroxisafrol recién formado se someterá a una reacción de metabolismo del fármaco de fase II con una enzima sulfotransferasa para crear 1′-sulfoxisafrol, que puede provocar aductos de ADN. Una vía de oxidación diferente de la cadena lateral de alilo puede formar epóxido de safrol. Hasta ahora esto sólo se ha encontrado en ratas y cobayas. El epóxido formado es un metabolito pequeño debido a la lenta formación y al mayor metabolismo del compuesto. Una enzima epóxido hidratasa actuará sobre el epóxido para formar dihidrodiol, que puede secretarse en la orina.

El metabolismo del safrol a través de la oxidación del metilendioxi se produce mediante la escisión del grupo metilendioxi. Esto da como resultado dos metabolitos principales: alilcatecol y su isómero, propenilcatecol. El eugenol es un metabolito menor del safrol en humanos, ratones y ratas. La cadena lateral de alilo intacta del alilcatecol puede oxidarse luego para producir 2',3'-epoxipropilcatecol. Esto puede servir como sustrato para una enzima epóxido hidratasa e hidratará el 2′,3′-epoxipropilcatecol a 2′,3′-dihidroxipropilcatecol. Este nuevo compuesto se puede oxidar para formar ácido propiónico (PPA), que es una sustancia que se relaciona con un aumento del estrés oxidativo y de la actividad glutatión S-transferasa. La PPA también provoca una disminución de la actividad del glutatión y de la glutatión peroxidasa. El epóxido de alilcatecol también puede generarse a partir de la escisión del grupo metilendioxi del epóxido de safrol. La escisión del anillo metilendioxi y el metabolismo del grupo alilo implican oxidasas microsomales hepáticas de función mixta.

Toxicidad

Los estudios toxicológicos han demostrado que el safrol es un hepatocarcinógeno débil en dosis más altas en ratas y ratones. El safrol requiere activación metabólica antes de presentar efectos toxicológicos. La conversión metabólica del grupo alilo en safrol puede producir intermediarios que son directamente capaces de unirse covalentemente con ADN y proteínas. El metabolismo del grupo metilendioxi a carbeno permite que la molécula forme complejos de ligando con el citocromo P450 y P448. La formación de este complejo conduce a menores cantidades de citocromo P450 libre disponible. El safrol también puede unirse directamente al citocromo P450, lo que provoca una inhibición competitiva. Estos dos mecanismos dan como resultado una actividad oxidasa de función mixta reducida.

Además, debido a las propiedades estructurales y funcionales alteradas del citocromo P450, puede producirse la pérdida de ribosomas que están unidos al retículo endoplasmático a través del citocromo P450. Por tanto, el grupo alilo contribuye directamente a la mutagenicidad, mientras que el grupo metilendioxi está asociado con cambios en el sistema del citocromo P450 y aspectos epigenéticos de la carcinogenicidad. En ratas, el safrol y compuestos relacionados produjeron tumores tanto benignos como malignos después de su ingesta por la boca. También se observan cambios en el hígado mediante el agrandamiento de las células hepáticas y la muerte celular.

En los Estados Unidos, alguna vez se usó ampliamente como aditivo alimentario en la cerveza de raíz, el té de sasafrás y otros productos comunes, pero la FDA lo prohibió para el consumo humano después de que estudios realizados en la década de 1960 sugirieran que el safrol era cancerígeno y causaba daño hepático permanente en ratas; Los productos alimenticios vendidos allí que afirman contener sasafrás contienen en cambio un extracto de sasafrás sin safrol. La Asociación Internacional de Fragancias también prohíbe el uso de safrol en jabones y perfumes.

Según un estudio de 1977 sobre los metabolitos del safrol tanto en ratas como en humanos, dos metabolitos cancerígenos del safrol que se encuentran en la orina de ratas, 1′-hidroxisafrol y 3′-hidroxiisosafrol, no se encontraron en la orina humana. La Comisión Europea de Salud y Protección del Consumidor considera que el safrol es genotóxico y cancerígeno. Se encuentra naturalmente en una variedad de especias, como la canela, la nuez moscada y la pimienta negra, y en hierbas como la albahaca. En ese sentido, el safrol, como muchos compuestos naturales, puede tener una capacidad pequeña pero mensurable para inducir cáncer en roedores. A pesar de esto, el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley estimó que los efectos en humanos eran similares a los riesgos que plantea respirar aire interior o beber agua suministrada por el municipio.

Efectos adversos

Además de ser un hepatocarcinógeno, el safrol presenta otros efectos adversos, ya que induce la formación de hidroperóxidos lipídicos hepáticos. Safrol también inhibe la función defensiva de los neutrófilos contra las bacterias. Además de la inhibición de la función defensiva de los neutrófilos, también se ha descubierto que el safrol interfiere con la formación de superóxidos por parte de los neutrófilos. Además, el óxido de safrol, un metabolito del safrol, tiene un efecto negativo sobre el sistema nervioso central. El óxido de safrol inhibe la expresión de la integrina β4/SOD, lo que conduce a la apoptosis de las células nerviosas.

Uso en la fabricación de MDMA

El safrol figura como precursor de la Tabla I según la Convención de las Naciones Unidas contra el tráfico ilícito de estupefacientes y sustancias psicotrópicas. Debido a su papel en la fabricación de MDMA, el safrol, el isosafrol y el piperonal son precursores de categoría I según el reglamento no. 273/2004 de la Comunidad Europea. En los Estados Unidos, el safrol es actualmente una sustancia química de la Lista I.

La corteza de la raíz del sasafrás americano contiene un bajo porcentaje de aceite volátil al vapor, que normalmente es 75 % de safrol. Los intentos de refinar safrol a partir de la corteza de sasafrás en cantidades masivas generalmente no son económicamente viables debido al bajo rendimiento y al alto esfuerzo. Sin embargo, se pueden extraer cantidades más pequeñas con bastante facilidad mediante destilación al vapor (aproximadamente el 10% de la corteza seca de la raíz de sasafrás en masa, o aproximadamente el 2% de la corteza fresca). La demanda de safrol está provocando una recolección rápida e ilícita del árbol Cinnamomum parthenoxylon en el sudeste asiático, en particular en las montañas Cardamom en Camboya. Sin embargo, no está claro qué proporción del safrol cosechado ilícitamente se destina a la producción de MDMA, ya que más del 90% del suministro mundial de safrol (alrededor de 2.000 toneladas o 2.200 toneladas cortas por año) se utiliza para fabricar pesticidas, fragancias y otros productos químicos. Es posible recolectar safrol de forma sostenible a partir de hojas y tallos de determinadas plantas, incluidas las raíces de las plántulas de alcanfor.