RPTOR

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La proteína reguladora asociada a mTOR, también conocida como raptor o KIAA1303, es una proteína adaptadora codificada en humanos por el gen RPTOR. Se han identificado dos ARNm del gen que codifican proteínas de 1335 (isoforma 1) y 1177 (isoforma 2) aminoácidos.

Gene y expresión

El gen humano se encuentra en el cromosoma 17, con la banda citogénica en 17q25.3.

Ubicación

RPTOR se expresa en gran medida en el músculo esquelético y su presencia es algo menor en el tejido cerebral, pulmonar, del intestino delgado, renal y placentario. La isoforma 3 se expresa ampliamente y alcanza su máximo nivel en la mucosa nasal y la hipófisis. Los niveles más bajos se encuentran en el bazo. En la célula, RPTOR está presente en el citoplasma, los lisosomas y los gránulos citoplasmáticos. La disponibilidad de aminoácidos determina la orientación de RPTOR hacia los lisosomas. En células estresadas, RPTOR se asocia con SPAG5 y se acumula en los gránulos de estrés, lo que reduce significativamente su presencia en los lisosomas.

Función

RPTOR codifica parte de una vía de señalización que regula el crecimiento celular, el cual responde a los niveles de nutrientes e insulina. RPTOR es una proteína conservada evolutivamente con múltiples funciones en la vía mTOR. La proteína adaptadora y la quinasa mTOR forman un complejo estequiométrico. La proteína codificada también se asocia con la proteína de unión al factor de iniciación eucariota 4E-1 y la proteína quinasa ribosomal S6. Regula positivamente la quinasa S6, la proteína ribosomal efectora dependiente, y regula negativamente la quinasa mTOR. RPTOR también desempeña un papel positivo en el mantenimiento del tamaño celular y la expresión de la proteína mTOR. La asociación entre mTOR y RPTOR se estabiliza por la privación de nutrientes y otras condiciones que suprimen la vía mTOR. Existen múltiples variantes de transcripción para este gen que codifican diferentes isoformas.

Estructura

RPTOR es una proteína de unión a mTOR de 150 kDa que forma parte del complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos (mTORC1). Este complejo contiene mTOR, MLST8, RPTOR, AKT1S1/PRAS40 y DEPTOR. mTORC1 se une a FKBP12-rapamicina y es inhibida por esta. La actividad de mTORC1 es regulada positivamente por mTOR y MPAK8 mediante la fosforilación en Ser-863 estimulada por la insulina. MAPK8 también causa fosforilación en Ser-696, Thr-706 y Ser-863 como resultado del estrés osmótico. AMPK causa fosforilación en caso de carencia de nutrientes y promueve la unión de 14-3-3 a Raptor, lo que regula negativamente el complejo mTORC1. RPS6KA1 estimula la actividad de mTORC1 mediante la fosforilación en Ser-719, Ser-721 y Ser-722 como respuesta a factores de crecimiento.

Interacciones

  • mTORC1 se une y es inhibido por FKBP12-rapamicina
  • RPTOR se une a 4EBP1 y RPS6KB1 directamente si está asociado o no con mTOR
  • RPTOR se une a EIF4EBP1 poco fosforilada o no fosforilada preferentemente, lo que es importante para que el mTOR pueda catalizar la fosforilación.
  • RPTOR interactúa con ULK1. Esta interacción depende de los nutrientes y se reduce en el caso de la inanición.
  • Cuando RPTOR es fosforilado por AMPK, interactúa con la proteína 14-3-3 e inhibe su actividad.
  • RPTOR interactúa con SPAG5, que compite con mTOR para RPTOR vinculante y causa una disminución de la formación mTORC1.
  • RPTOR interactúa con G3BP1. El estrés oxidativo aumenta la formación del complejo formado con RPTOR, G3BP1, y SPAG5
También se ha demostrado que RPTOR interactúa con:

  • FKBP1A,
  • P70-S6 Kinase 1
  • RHEB,
  • RICTOR, and
  • mamífero blanco de rapamicina (mTOR),

Significado clínico

Signaling in cancer

La importancia clínica de RPTOR se debe principalmente a su participación en la vía mTOR, que desempeña funciones en la traducción del ARNm, la autofagia y el crecimiento celular. Las mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN son las deficiencias genéticas más conocidas en el cáncer que afectan la señalización de mTOR. Estas mutaciones se encuentran con frecuencia en una gran variedad de cánceres, como los de próstata, mama, pulmón, vejiga, melanoma, endometrio, tiroides, cerebro y riñón. PTEN inhibe la actividad de las lípidos quinasas de las PtdIns3K de clase I, que fosforilan PtdIns(4,5)P2 para crear PtdIns(3,4,5)P3 (PIP3). PIP3 es un sitio de acoplamiento a la membrana para AKT y PDK1. A su vez, la PDK1 activa, junto con mTORC1, fosforila S6K en la parte de la vía mTOR que promueve la síntesis de proteínas y el crecimiento celular.

También se ha descubierto que la vía mTOR está implicada en el envejecimiento. Estudios con C. elegans, moscas de la fruta y ratones han demostrado que la longevidad del organismo aumenta significativamente al inhibir mTORC1. mTORC1 fosforila Atg13 e impide que forme el complejo quinasa ULK1. Esto inhibe la autofagia, la principal vía de degradación en las células eucariotas. Dado que mTORC1 inhibe la autofagia y estimula el crecimiento celular, puede provocar la acumulación de proteínas y estructuras celulares dañadas. Por esta razón, la disfunción en el proceso de autofagia puede contribuir a diversas enfermedades, incluido el cáncer.La vía mTOR es importante en muchos tipos de cáncer. En las células cancerosas, la astrina es necesaria para suprimir la apoptosis durante el estrés. La astrina recluta RPTOR a los gránulos de estrés, inhibiendo la asociación con mTORC1 y previniendo la apoptosis inducida por la hiperactivación de mTORC1. Dado que la astrina se regula al alza con frecuencia en los tumores, es una diana potencial para sensibilizar los tumores a la apoptosis a través de la vía mTORC1.RPTOR se sobreexpresa en el adenoma hipofisario y su expresión aumenta con la estadificación del tumor. RPTOR podría ser valioso en la predicción y el pronóstico del adenoma hipofisario debido a esta correlación entre la expresión proteica y el crecimiento e invasión del tumor.

Como objetivo de drogas

MTOR se encuentra en dos complejos diferentes. Cuando se asocia con el complejo de mTOR insensible a la rapamicina (rictor), el complejo se conoce como mTORC2 y es insensible a la rapamicina. Sin embargo, el complejo mTORC1, formado por asociación con la proteína accesoria RPTOR, es sensible a la rapamicina. La rapamicina es un macrólido inmunosupresor en humanos que inhibe mTOR al unirse a su receptor intracelular FKBP12. En muchos cánceres, la hiperactividad de la señalización de AKT provoca un aumento de la señalización de mTOR, por lo que la rapamicina se ha considerado un tratamiento anticancerígeno para cánceres con inactivación de PTEN. Numerosos ensayos clínicos con análogos de rapamicina, como CCI-779, RAD001 y AP23573, están en curso. Los primeros informes han sido prometedores para el carcinoma de células renales, carcinomas de mama y carcinomas de pulmón de células no pequeñas.

Véase también

  • RICTOR
  • mTORC1

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