RIG-I

format_list_bulleted Contenido keyboard_arrow_down
ImprimirCitar

RIG-I (gen I inducible por ácido retinoico) es un receptor de reconocimiento de patrones (PRR) citosólico que puede mediar la inducción de una respuesta de interferón tipo I (IFN1). RIG-I es una molécula esencial en el sistema inmunitario innato para reconocer células infectadas con un virus. Estos virus pueden incluir el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa, la influenza A, el virus Sendai, los flavivirus y los coronavirus.

RIG-I es una helicasa de ARN de caja DExD/H dependiente de ATP que se activa por ARN inmunoestimulantes de virus, así como por ARN de otros orígenes. RIG-I reconoce ARN bicatenario corto (ARNdc) en el citosol con un extremo trifosfato o difosfato en 5' o una caperuza de 5'-7-metil guanosina (m7G) (cap-0), pero no ARN con una caperuza de 5'-m7G con una modificación de ribosa 2'-O-metil (cap-1). Estos se generan a menudo durante una infección viral, pero también pueden derivar del hospedador. Una vez activados por el ARNdc, los dominios de activación y reclutamiento de caspasas (CARD) del extremo N-terminal migran y se unen a los CARD unidos a la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS) para activar la vía de señalización del IFN1.Los IFN tipo I tienen tres funciones principales: limitar la propagación del virus a las células cercanas, promover una respuesta inmunitaria innata, incluyendo respuestas inflamatorias, y ayudar a activar el sistema inmunitario adaptativo. Otros estudios han demostrado que en diferentes microambientes, como en células cancerosas, RIG-I tiene más funciones además del reconocimiento viral. Los ortólogos de RIG-I se encuentran en mamíferos, gansos, patos, algunos peces y reptiles. RIG-I se encuentra en la mayoría de las células, incluyendo varias células del sistema inmunitario innato, y suele estar inactivo. Los ratones knockout diseñados para tener un gen RIG-I eliminado o no funcional no son sanos y suelen morir embrionariamente. Si sobreviven, los ratones presentan una grave disfunción del desarrollo. El estimulador de genes de interferón STING antagoniza RIG-I uniéndose a su extremo N-terminal, probablemente para evitar la sobreactivación de la señalización de RIG-I y la autoinmunidad asociada.

Estructura

Esta imagen muestra la estructura básica de RIG-I mientras que es inactiva y activa. Se muestran los N-terminus CARDs, el dominio DExD/H helicase y el dominio C-terminus repressor (RD). Incluido en la estructura activa es el PAMP RIG-I más común, dsRNA con un triphosfato de 5' (5'ppp).
RIG-I está codificado por el gen DDX58 en humanos. RIG-I es una helicasa de ARN helicoidal dependiente de ATP con secuencia DExD/H, con un dominio represor (RD) en el extremo C-terminal que se une al ARN diana. En el extremo N-terminal se incluyen dos dominios de activación y reclutamiento de caspasas (CARD), importantes para las interacciones con la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS). RIG-I forma parte de los receptores tipo RIG-I (RLR), que también incluyen la proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma (MDA5) y el Laboratorio de Fisiología Genética 2 (LGP2). Tanto RIG-I como MDA5 participan en la activación de MAVS y en el desencadenamiento de una respuesta antiviral.

Funciones

Como receptor de reconocimiento de patrón

Receptores de reconocimiento del patrón

Los Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP) forman parte del sistema inmunitario innato y se utilizan para reconocer a los invasores. En una infección viral, un virus penetra en una célula y se apodera de su maquinaria celular para replicarse. Una vez que el virus comienza a replicarse, la célula infectada deja de ser útil y es potencialmente dañina para su huésped, por lo que es necesario notificar al sistema inmunitario de este. RIG-I funciona como un receptor de reconocimiento de patrones y los RRP son las moléculas que inician el proceso de notificación. Los RRP reconocen Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP) específicos. Una vez reconocidos los PAMP, pueden desencadenar una cascada de señalización que produce una respuesta inflamatoria o una respuesta a interferón. Los RRP se encuentran en muchos tipos celulares diferentes, pero su actividad más notable se concentra en las células del sistema inmunitario innato. Además, se encuentran en muchas partes diferentes de esas células, como la membrana celular, la membrana endosómica y el citosol, para brindar la mayor protección contra muchos tipos de invasores (es decir, microbios extracelulares e intracelulares).

PAMPs RIG-I

RIG-I se localiza en el citoplasma, donde su función es reconocer sus PAMP, que idealmente son dsRNA cortos (<300 pares de bases) con un trifosfato 5' (5' ppp). Sin embargo, se ha observado que, aunque no es ideal y la respuesta es débil, RIG-I puede reconocer el difosfato 5' (5'pp). Esta capacidad es importante, ya que muchos virus han evolucionado para evadir RIG-I, por lo que tener el ligando dual abre más puertas para el reconocimiento. Un ejemplo de virus que evolucionan para evadir RIG-I es el caso de ciertos retrovirus, como el VIH-1, que codifican una proteasa que dirige RIG-I al lisosoma para su degradación y, por lo tanto, evaden la señalización mediada por RIG-I. El dsRNA puede provenir de virus de ARN monocatenario (ssRNA) o de virus de dsRNA. Los virus ssRNA no suelen reconocerse como ssRNA, sino a través de productos de replicación intermitentes en forma de dsRNA. RIG-I también puede detectar dsRNA 5'-trifosforilado no propio transcrito a partir de dsDNA rico en AT por la ARN polimerasa III dependiente de ADN (Pol III). Sin embargo, es importante destacar que los ligandos de RIG-I aún se están investigando y son controvertidos. También es notable que RIG-I puede trabajar junto con MDA5 contra virus en los que RIG-I por sí solo puede no crear una respuesta lo suficientemente significativa. Además, para muchos virus, las respuestas antivirales efectivas mediadas por RIG-I dependen de LGP2 funcionalmente activo. Las células sintetizan múltiples tipos de ARN en todo momento, por lo que es importante que RIG-I no se una a esos ARN. El ARN nativo del interior de la célula contiene un marcador de ARN propio N1 2'O-Metil que impide la unión de RIG-I. Otra fuente de PAMP de RIG-I son los subproductos del ARN bicatenario (ARNdc) de la transcripción in vitro, que se utiliza para la producción de fármacos y vacunas basados en ARNm. Los ARN transcritos in vitro iniciados con adenosina 5'-trifosforilada generan niveles significativamente mayores de ARNdc altamente inmunogénicos, en comparación con sus homólogos de guanosina 5'-trifosforilada.

Carretera de Interferón Tipo-1

RIG-I es una molécula de señalización y suele encontrarse en estado de reposo condensado hasta su activación. Una vez que RIG-I se une a su PAMP, moléculas como PACT y la isoforma corta de la proteína antiviral de zinc (ZAP) ayudan a mantener RIG-I en estado activado, lo que a su vez mantiene los dominios de activación y reclutamiento de caspasas (CARD) listos para la unión. La molécula migrará al dominio CARD de la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS) y se unirá. Las interacciones entre RIG-I y CARD tienen su propio sistema regulador. Aunque RIG-I expresa un CARD en todo momento, debe ser activado por el ligando para que ambos CARD interactúen con el CARD de MAVS. Esta interacción iniciará la vía para la producción de citocinas proinflamatorias e interferón tipo 1 (IFN1; IFNα e IFNβ), que crean un entorno antiviral. Una vez que los IFN1 abandonan la célula, pueden unirse a los receptores de IFN1 en la superficie celular de la que provienen o en otras células cercanas. Esto aumenta la producción de más IFN1, lo que fomenta un entorno antiviral. El IFN1 también activa la vía JAK-STAT, lo que conduce a la producción de genes estimulados por IFN (ISG).

En células cancerosas

Normalmente, RIG-I reconoce ARN extraño. Sin embargo, a veces puede reconocer ARN "propio". Se ha demostrado que RIG-I permite que las células de cáncer de mama (BrCa) resistan los tratamientos y crezcan gracias a una respuesta de IFN al ARN no codificante. Por el contrario, RIG-I en otros tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda y el carcinoma hepatocelular, puede actuar como supresor tumoral. Sin embargo, si virus cancerígenos infectan una célula, RIG-I puede provocar la muerte celular. La muerte celular puede ocurrir por apoptosis a través de la vía de la caspasa-3, o a través de linfocitos T dependientes de IFN y células asesinas naturales.

Identificación y Naming

En el año 2000, investigadores del Instituto de Hematología de Shanghái nombraron a RIG-I, quienes identificaron genes novedosos que responden al ácido retinoico all-trans (ATRA) en células leucémicas. El grupo asignó a RIG-I y a los demás genes el nombre temporal de RIG (gen inducido por ácido retinoico) con el formato RIG-A, RIG-B, etc.; sin embargo, no realizaron ninguna caracterización adicional de RIG-I.

Referencias

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000107201 – Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00040296 – Ensembl, mayo 2017
  3. ^ "Human PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d e f h i j k l m n o p q Kell AM, Gale M (mayo de 2015). "RIG-I en reconocimiento del virus RNA". Virología. 479 –480: 110–121. doi:10.1016/j.virol.2015.02.017. PMC 4424084. PMID 25749629.
  6. ^ a b Solis M, Nakhaei P, Jalalirad M, Lacoste J, Douville R, Arguello M, et al. (Febrero 2011). "La señalización antiviral mediada por IRIG es inhibida en la infección por VIH-1 por una secuela mediada por proteasa de IGR". Journal of Virology. 85 3): 1224 –1236. doi:10.1128/JVI.01635-10. PMC 3020501. PMID 21084468.
  7. ^ Goubau D, Schlee M, Deddouche S, Pruijsers AJ, Zillinger T, Goldeck M, et al. (octubre de 2014). "Inmunidad antiviral mediante reconocimiento RIG-I-mediado de ARN con 5'-difosfatos". Naturaleza. 514 (7522): 372 –375. Bibcode:2014Natur.514..372G. doi:10.1038/nature13590. PMC 4201573. PMID 25119032.
  8. ^ Devarkar SC, Wang C, Miller MT, Ramanathan A, Jiang F, Khan AG, et al. (enero 2016). "Structural basis for m7G recognition and 2'-O-methyl discrimination in capped RNAs by the innate inmuno recipient RIG-I". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 113 3): 596 –601. Bibcode:2016PNAS..113..596D. doi:10.1073/pnas.1515152113. PMC 4725518. PMID 26733676.
  9. ^ a b c d e f h i j k l m n o p q r s Brisse M, Ly H (2019). "Estructura Comparativa y Análisis de Función de los receptores RIG-I-Like: RIG-I y MDA5". Fronteras en inmunología. 10: 1586. doi:10.3389/fimmu.2019.01586. PMC 6652118. PMID 31379819.
  10. ^ a b c d Xu XX, Wan H, Nie L, Shao T, Xiang LX, Shao JZ (marzo 2018). "RIG-I: una proteína multifuncional más allá de un receptor de reconocimiento de patrones". Protein & Cell. 9 3): 246 –253. doi:10.1007/s13238-017-0431-5. PMC 5829270. PMID 28593618.
  11. ^ Chiang JJ, Sparrer KM, van Gent M, Lässig C, Huang T, Osterrieder N, et al. (enero 2018). "El desenmascaramiento experimental de las transcripciones pseudogénicas celulares 5S rRNA induce inmunidad mediada por RIG". Nature Immunology. 19 1): 53 –62. doi:10.1038/s41590-017-0005-y. PMC 5815369. PMID 29180807.
  12. ^ Zhao Y, Ye X, Dunker W, Song Y, Karijolich J (noviembre 2018). "RIG-I like receptor sensing of host RNAs facilitates the cell-intrinsic inmuno response to KSHV infection". Nature Communications. 9 (1): 4841. Código:2018NatCo...9.4841Z. doi:10.1038/s41467-018-07314-7. PMC 6242832. PMID 30451863.
  13. ^ a b Ivashkiv LB, Donlin LT (enero de 2014). "Regulación de respuestas interferón tipo I". Reseñas de la naturaleza. Inmunología. 14 1): 36–49. doi:10.1038/nri3581. PMC 4084561. PMID 24362405.
  14. ^ Yu P, Miao Z, Li Y, Bansal R, Peppelenbosch MP, Pan Q (enero 2021). "cGAS-STING restringe efectivamente la infección murina norovirus pero antagoniza la acción antiviral de N-terminus de RIG-I en macrófagos del ratón". Gut Microbes. 13 (1): 1959839. doi:10.1080/19490976.2021.1959839. 8344765. PMID 34347572.
  15. ^ "DDX58 DExD/H-box helicase 58 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2020-02-29.
  16. ^ Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ (agosto 2011). "MAVS forma agregados funcionales parecidos a priones para activar y propagar la respuesta inmunitaria innata antiviral". Celular. 146 3): 448 –461. doi:10.1016/j.cell.2011.06.041. PMC 3179916. PMID 21782231.
  17. ^ a b Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR (2018). "Receptores de Reconocimiento de Patrones y la Máquina Molecular de Muerte de la Célula Anfitriona". Fronteras en inmunología. 9: 2379. doi:10.3389/fimmu.2018.02379. PMC 6232773. PMID 30459758.
  18. ^ a b Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, et al. (enero de 2010). "LGP2 es un regulador positivo de las respuestas antivirales mediadas por RIG-I- y MDA5". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 107 4): 1512–1517. Bibcode:2010PNAS..107.1512S. doi:10.1073/pnas.0912986107. PMC 2824407. PMID 20080593.
  19. ^ Kang DD, Li H, Dong Y (agosto 2023). "Advancements of in vitro transcribed mRNA (IVT mRNA) to enable translation into the clinics". Revisiones avanzadas de entrega de drogas. 199: 114961. doi:10.1016/j.addr.2023.114961. PMC 10264168. PMID 37321375.
  20. ^ Wolczyk M, Szymanski J, Trus I, Naz Z, Tame T, Bolembach A, et al. (diciembre 2024). El nucleótido terminal 5' determina la inmunogenicidad de ARN IVT. Nucleic Acids Research. doi:10.1093/nar/gkae1252. PMC 11797061. PMID 39704128.
  21. ^ Żeromski J, Kaczmarek M, Boruczkowski M, Kierepa A, Kowala-Piaskowska A, Mozer-Lisewska I (junio de 2019). "Significancia y papel de los receptores de reconocimiento de patrones en Malignancy". Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 67 3): 133 –141. doi:10.1007/s00005-019-00540-x. PMC 6509067. PMID 30976817.
  22. ^ Liu TX, Zhang JW, Tao J, Zhang RB, Zhang QH, Zhao CJ, et al. (agosto de 2000). "Las redes de expresión genética subyacentes de la diferenciación inducida por ácido retinoico de las células de leucemia promielocítica aguda". Sangre. 96 4): 1496 –1504. doi:10.1182/blood.V96.4.1496. PMID 10942397.

Más lectura

  • Bowie AG, Fitzgerald KA (abril de 2007). "RIG-I: tri-ing para discriminar entre el ARN propio y no propio". Tendencias en la inmunología. 28 4): 147–150. doi:10.1016/j.it.2007.02.002. PMID 17307033.
  • Imaizumi T, Aratani S, Nakajima T, Carlson M, Matsumiya T, Tanji K, et al. (marzo de 2002). "El gen inducible ácido retinoico-I es inducido en células endoteliales por LPS y regula la expresión de COX-2". Biochemical and Biophysical Research Communications. 292 1): 274–279. doi:10.1006/bbrc.2002.6650. PMID 11890704.
  • Cui XF, Imaizumi T, Yoshida H, Borden EC, Satoh K (junio de 2004). "El gen inducible ácido retinoico-I es inducido por interferón-gamma y regula la expresión de interferón-gamma estimulado gen 15 en las células MCF-7". Bioquímica y Biología Celular. 82 3): 401 –405. doi:10.1139/o04-041. PMID 15181474.
  • Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, Shinobu N, Imaizumi T, Miyagishi M, et al. (julio de 2004). "El ARN helicase RIG-I tiene una función esencial en las respuestas antivirales innatas inducidas por RNA dobles". Nature Immunology. 5 (7): 730 –737. doi:10.1038/ni1087. PMID 15208624. S2CID 34876422.
  • Imaizumi T, Yagihashi N, Hatakeyama M, Yamashita K, Ishikawa A, Taima K, et al. (julio de 2004). "Expresión del gen inducible ácido retinoico-I en células musculares lisas vasculares estimuladas con interferón-gamma". Ciencias de la vida. 75 (10): 1171–1180. doi:10.1016/j.lfs.2004.01.030. PMID 15219805.
  • Imaizumi T, Yagihashi N, Hatakeyama M, Yamashita K, Ishikawa A, Taima K, et al. (agosto de 2004). "La regulación del gen inducible ácido retinoico en células de carcinoma de vejiga urinaria T24 estimulada con interferón-gamma". The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 203 4): 313–318. doi:10.1620/tjem.203.313. PMID 15297736.
  • Imaizumi T, Hatakeyama M, Yamashita K, Yoshida H, Ishikawa A, Taima K, y otros (2004). "Interferon-gamma induce el gen inducible ácido retinoico en células endoteliales". Endothelium. 11 ()3-4): 169–173. doi:10.1080/10623320490512156. PMID 15370293.
  • Sakaki H, Imaizumi T, Matsumiya T, Kusumi A, Nakagawa H, Kubota K, et al. (febrero de 2005). "El gen inducible ácido retinoico-I es inducido por interleukin-1beta en fibroblastos gingival humanos cultivados". Microbiología Oral e Inmunología. 20 1): 47 –50. doi:10.1111/j.1399-302X.2005.00181.x. PMID 15612946.
  • Sumpter R, Loo YM, Foy E, Li K, Yoneyama M, Fujita T, et al. (marzo de 2005). "Regular la defensa antiviral intracelular y la permisividad al virus de la hepatitis C RNA replicación a través de una helicasa RNA celular, RIG-I". Journal of Virology. 79 5): 2689–2699. doi:10.1128/JVI.79.5.2689-2699.2005. PMC 548482. PMID 15708988.
  • Li K, Chen Z, Kato N, Gale M, Lemon SM (abril de 2005). "Política distintiva (I-C) y vías de señalización activadas por virus que conducen a la producción interferón-beta en hepatocitos". El Diario de Química Biológica. 280 (17): 16739–16747. doi:10.1074/jbc.M414139200. PMID 15737993.
  • Breiman A, Grandvaux N, Lin R, Ottone C, Akira S, Yoneyama M, et al. (abril de 2005). "Inhibición de la señalización dependiente de RIG a la vía interferón durante la expresión del virus de la hepatitis C y restauración de la señalización por IKepsilon". Journal of Virology. 79 (7): 3969–3978. doi:10.1128/JVI.79.7.3969-3978.2005. PMC 1061556. PMID 15767399.
  • Zhao C, Denison C, Huibregtse JM, Gygi S, Krug RM (Julio 2005). "La conjugación humana ISG15 apunta tanto a proteínas inducidas como expresadas constitutivamente que funcionan en diversas vías celulares". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 102 (29): 10200–10205. Bibcode:2005PNAS..10210200Z. doi:10.1073/pnas.0504754102. PMC 1177427. PMID 16009940.
  • Yoneyama M, Kikuchi M, Matsumoto K, Imaizumi T, Miyagishi M, Taira K, et al. (septiembre de 2005). " Funciones compartidas y únicas de las helicas DExD/H-box RIG-I, MDA5, y LGP2 en inmunidad innata antiviral". Journal of Immunology. 175 5): 2851 –2858. doi:10.4049/jimmunol.175.5.2851. PMID 16116171.
  • Seth RB, Sun L, Ea CK, Chen ZJ (septiembre de 2005). "Identificación y caracterización de MAVS, una proteína antiviral mitocondrial que activa NF-kappaB e IRF 3". Celular. 122 5): 669 –682. doi:10.1016/j.cell.2005.08.012. PMID 16125763. S2CID 11104354.
  • Kawai T, Takahashi K, Sato S, Coban C, Kumar H, Kato H, et al. (octubre de 2005). "IPS-1, un adaptador que activa la inducción interferón tipo I RIG-I- y Mda5 mediada". Nature Immunology. 6 (10): 981 –988. doi:10.1038/ni1243. S2CID 31479259.
  • Xu LG, Wang YY, Han KJ, Li LY, Zhai Z, Shu HB (septiembre de 2005). "VISA es una proteína de adaptador necesaria para la señalización IFN-beta desencadenada por virus". Celda molecular. 19 (6): 727 –740. doi:10.1016/j.molcel.2005.08.014. PMID 16153868.
  • Meylan E, Curran J, Hofmann K, Moradpour D, Binder M, Bartenschlager R, et al. (octubre de 2005). "Cardif es una proteína de adaptación en la vía antiviral RIG-I y está dirigida por el virus de la hepatitis C" (PDF). Naturaleza. 437 (7062): 1167–1172. Bibcode:2005Natur.437.1167M. doi:10.1038/nature04193. PMID 16177806. S2CID 4391603.
Nota: RARRES3 (ID de gen: 5920) y DDX58 (ID de gen: 23586) comparten el alias RIG1/RIG-1. RIG1 es un nombre alternativo ampliamente utilizado para la helicasa DExD/H-box 58 (DDX58), que puede confundirse con el gen del respondedor del receptor de ácido retinoico 3 (RARRES3), ya que comparten el mismo alias. [22 de enero de 2019]
Más resultados...
Te puede interesar
Tamaño del texto:
undoredo
format_boldformat_italicformat_underlinedstrikethrough_ssuperscriptsubscriptlink
save
cancelcheck_circle