Ribavirina

La ribavirina, también conocida como tribavirina, es un medicamento antiviral que se usa para tratar la infección por RSV, la hepatitis C y algunas fiebres hemorrágicas virales. Para la hepatitis C, se usa en combinación con otros medicamentos como simeprevir, sofosbuvir, peginterferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a. Entre las fiebres hemorrágicas virales, se usa para la fiebre de Lassa, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo y la infección por Hantavirus, pero no debe usarse para las infecciones por Ébola o Marburg. La ribavirina se toma por vía oral o se inhala.

Los efectos secundarios comunes incluyen cansancio, dolor de cabeza, náuseas, fiebre, dolores musculares y un estado de ánimo irritable. Los efectos secundarios graves incluyen descomposición de glóbulos rojos, problemas hepáticos y reacciones alérgicas. El uso durante el embarazo resulta en daño al bebé. Se recomienda un control de la natalidad efectivo tanto para hombres como para mujeres durante al menos siete meses durante y después del uso. El mecanismo de acción de la ribavirina no está del todo claro.

La ribavirina se patentó en 1971 y se aprobó para uso médico en 1986. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico.

Usos médicos

La ribavirina se usa principalmente para tratar la hepatitis C y las fiebres hemorrágicas virales (que es una indicación huérfana en la mayoría de los países). En esta primera indicación, la forma oral (cápsula o tableta) de ribavirina se usa en combinación con interferón alfa pegilado, incluso en personas coinfectadas con hepatitis B, VIH y en la población pediátrica. Las estatinas pueden mejorar la eficacia de esta combinación en el tratamiento de la hepatitis C. La ribavirina es el único tratamiento conocido para una variedad de fiebres hemorrágicas virales, incluidas la fiebre de Lassa, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, la fiebre hemorrágica venezolana y la infección por hantavirus, aunque los datos sobre estas infecciones son escasas y el fármaco puede ser efectivo solo en etapas tempranas. El Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los Estados Unidos (USAMRIID, por sus siglas en inglés) señala que "la ribavirina tiene poca actividad in vitro e in vivo contra los filovirus (Ebola y Marburg) y los flavivirus (dengue, fiebre amarilla, fiebre hemorrágica de Omsk y enfermedad de la selva de Kyasanur)" La forma de aerosol se ha utilizado en el pasado para tratar enfermedades relacionadas con el virus respiratorio sincitial en niños, aunque la evidencia que respalda esto es bastante débil.

Se ha utilizado (en combinación con ketamina, midazolam y amantadina) en el tratamiento de la rabia.

Los datos experimentales indican que la ribavirina puede tener una actividad útil contra el moquillo canino y los poxvirus. La ribavirina también se ha utilizado como tratamiento para el virus del herpes simple. Un pequeño estudio encontró que el tratamiento con ribavirina redujo la gravedad de los brotes de herpes y promovió la recuperación, en comparación con el tratamiento con placebo. Otro estudio encontró que la ribavirina potenciaba el efecto antiviral del aciclovir.

Se ha visto cierto interés en su posible uso como tratamiento para el cáncer, especialmente la leucemia mieloide aguda.

Efectos adversos

El medicamento tiene dos "recuadros negros" de la FDA; advertencias: una plantea preocupaciones de que el uso antes o durante el embarazo por parte de cualquier sexo puede provocar defectos de nacimiento en el bebé, y la otra se refiere al riesgo de descomposición de los glóbulos rojos.

La ribavirina no debe administrarse con zidovudina debido al mayor riesgo de anemia; Asimismo, debe evitarse el uso concomitante con didanosina debido a un mayor riesgo de toxicidad mitocondrial.

Mecanismos de acción

Es un análogo de guanosina (ribonucleico) que se usa para detener la síntesis de ARN viral y la protección del ARNm viral, por lo tanto, es un inhibidor de nucleósidos. La ribavirina es un profármaco que, cuando se metaboliza, se parece a los nucleótidos de ARN de purina. De esta forma, interfiere con el metabolismo del ARN requerido para la replicación viral. Se han propuesto más de cinco mecanismos directos e indirectos para su mecanismo de acción. La enzima inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa) desfosforila el trifosfato de ribavirina in vitro a monofosfato de ribavirina, y la actividad enzimática reducida de la ITPasa presente en el 30% de los humanos potencia la mutagénesis en el virus de la hepatitis C.

Virus ARN

El grupo amida de la ribavirina puede hacer que el fármaco nucleósido nativo se asemeje a la adenosina o la guanosina, según su rotación. Por esta razón, cuando la ribavirina se incorpora al ARN, como base análoga de la adenina o la guanina, se combina igualmente bien con el uracilo o la citosina, lo que induce mutaciones en la replicación dependiente del ARN en los virus de ARN. Tal hipermutación puede ser letal para los virus de ARN.

Virus de ADN

Ninguno de estos mecanismos explica el efecto de la ribavirina en muchos virus de ADN, lo cual es más un misterio, especialmente dada la completa inactividad de la ribavirina 2's; análogo de desoxirribosa, lo que sugiere que el fármaco funciona solo como un imitador de nucleósidos de ARN, y nunca como un imitador de nucleósidos de ADN. La ribavirina 5'-monofosfato inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa celular, lo que agota las reservas intracelulares de GTP.

Historia

La ribavirina se fabricó por primera vez en 1972 en el marco del programa Virus-Cancer del instituto nacional del cáncer. Esto fue realizado por investigadores de International Chemical and Nuclear Corporation, incluidos Roberts A. Smith, Joseph T. Witkovski y Roland K. Robins. Se informó que la ribavirina era activa contra una variedad de virus de ARN y ADN en cultivo y en animales, sin toxicidad indebida en el contexto de las quimioterapias contra el cáncer. A fines de la década de 1970, el programa Virus-Cáncer se consideró un fracaso y se abandonó el desarrollo del fármaco.

Nombres

Ribavirina es INN y USAN, mientras que tribavirina es BAN. Las marcas de formas genéricas incluyen Copegus, Ribasphere, Rebetol.

Derivados

La ribavirina posiblemente se vea mejor como un análogo de ribosilo purina con un anillo incompleto de purina de 6 miembros. Esta semejanza estructural impulsó históricamente el reemplazo del 2' nitrógeno del triazol con un carbono (que se convierte en el carbono 5' en un imidazol), en un intento de "completar" el segundo timbre--- pero sin gran efecto. Tal 5' Los derivados de ribósido de imidazol muestran actividad antiviral con 5' hidrógeno o haluro, pero cuanto mayor sea el sustituyente, menor será la actividad, y todos resultaron menos activos que la ribavirina. Tenga en cuenta que ya se conocían dos productos naturales con esta estructura de ribósido de imidazol: sustitución en el 5'; carbono con OH da como resultado pirazofurina, un antibiótico con propiedades antivirales pero toxicidad inaceptable, y el reemplazo con un grupo amino da como resultado el precursor sintético de purina natural 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranoside (AICAR), que tiene propiedades antivirales modestas.

Taribavirina

El derivado de ribavirina más exitoso hasta la fecha es el derivado de 3-carboxamidina de la 3-carboxamida original, informado por primera vez en 1973 por J. T. Witkowski et al., y ahora llamado taribavirina (nombres anteriores "viramidina" y "ribamidina"). Este fármaco muestra un espectro de actividad antiviral similar al de la ribavirina, lo que no sorprende, ya que ahora se sabe que es un profármaco de la ribavirina. La taribavirina, sin embargo, tiene propiedades útiles de atrapar menos eritrocitos y dirigirse mejor al hígado que la ribavirina. La primera propiedad se debe al grupo amidina básico de la taribavirina que inhibe la entrada del fármaco en los glóbulos rojos, y la segunda propiedad probablemente se deba al aumento de la concentración de las enzimas que convierten la amidina en amida en el tejido hepático. Taribavirina completó los ensayos en humanos de fase III en 2012.