Restricción de MHC

Reconocimiento de antígeno restringido por MHC, o restricción por MHC, se refiere al hecho de que una célula T puede interactuar con una molécula propia del complejo mayor de histocompatibilidad y un péptido extraño unido a ella, pero solo responderá al antígeno cuando esté unido a una molécula particular de MHC.

Cuando las proteínas extrañas entran en una célula, se rompen en fragmentos más pequeños llamados péptidos. Estos péptidos, también conocidos como antígenos, pueden derivar de patógenos como virus o bacterias intracelulares. Los péptidos extraños son llevados a la superficie de la célula y presentados a las células T por proteínas llamadas complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Durante el desarrollo de las células T, las células T pasan por un proceso de selección en el timo para garantizar que el receptor de células T (TCR) no reconozca la molécula del MHC que presenta autoantígenos, es decir, que su afinidad no sea demasiado alta. Alta afinidad significa que será autorreactivo, pero ninguna afinidad significa que no se unirá con suficiente fuerza al MHC. El proceso de selección da como resultado células T desarrolladas con TCR específicos que podrían responder solo a ciertas moléculas del MHC pero no a otras. El hecho de que el TCR reconozca solo algunas moléculas del MHC pero no otras contribuye a la "restricción del MHC". La razón biológica de la restricción del MHC es evitar la generación de linfocitos errantes supernumerarios, lo que permite ahorrar energía y materiales para la construcción de células.

Las células T son un tipo de linfocito que es importante en el sistema inmunológico para activar otras células inmunes. Las células T reconocerán péptidos extraños a través de receptores de células T (TCR) en la superficie de las células T, y luego realizarán diferentes funciones según el tipo de célula T que sean para defender al huésped del péptido extraño, que puede provenir de patógenos como bacterias, virus o parásitos. Al hacer cumplir la restricción de que las células T se activan por antígenos peptídicos solo cuando los antígenos están unidos a moléculas MHC propias, la restricción MHC agrega otra dimensión a la especificidad de los receptores de células T, de modo que un antígeno se reconoce solo como complejos péptido-MHC.

La restricción del MHC en las células T ocurre durante su desarrollo en el timo, específicamente durante la selección positiva. Sólo los timocitos (células T en desarrollo en el timo) que son capaces de unirse, con una afinidad adecuada, a las moléculas del MHC pueden recibir una señal de supervivencia y pasar al siguiente nivel de selección. La restricción del MHC es importante para que las células T funcionen correctamente cuando abandonan el timo porque permite que los receptores de las células T se unan al MHC y detecten células infectadas por patógenos intracelulares, proteínas virales y que porten defectos genéticos. Dos modelos que explican cómo surgió la restricción son el modelo de la línea germinal y el modelo de selección.

El modelo de línea germinal sugiere que la restricción del MHC es el resultado de la presión evolutiva que favorece a los receptores de células T que son capaces de unirse al MHC. El modelo de selección sugiere que no todos los receptores de células T muestran restricción del MHC, sin embargo, solo los receptores de células T con restricción del MHC se expresan después de la selección del timo. De hecho, ambas hipótesis se reflejan en la determinación de la restricción del TCR, de modo que tanto las interacciones codificadas por la línea germinal entre el TCR y el MHC como las interacciones del correceptor con CD4 o CD8 para indicar la maduración de las células T ocurren durante la selección.

Los TCR de las células T reconocen antígenos peptídicos lineales solo si se combinan con una molécula de MHC. En otras palabras, los ligandos de los TCR son complejos específicos de péptido-MHC. La restricción de MHC es particularmente importante para la autotolerancia, que garantiza que el sistema inmunológico no ataque a los autoantígenos. Cuando los linfocitos primarios se están desarrollando y diferenciando en el timo o la médula ósea, las células T mueren por apoptosis si expresan una alta afinidad por los autoantígenos presentados por una molécula de MHC o expresan una afinidad demasiado baja por el propio MHC.

La maduración de las células T implica dos etapas de desarrollo distintas: selección positiva y selección negativa. La selección positiva garantiza que todas las células T con una afinidad lo suficientemente alta por el péptido unido al MHC sobrevivan y pasen a la selección negativa, mientras que la selección negativa induce la muerte de las células T que se unen con demasiada fuerza al complejo péptido-MHC. Finalmente, las células T se diferencian y maduran para convertirse en células T auxiliares o células T citotóxicas. En este punto, las células T abandonan el órgano linfoide primario y entran en el torrente sanguíneo.

La interacción entre los TCR y el complejo péptido-MHC es importante para mantener el sistema inmunitario contra antígenos extraños. La restricción del MHC permite que los TCR detecten células huésped infectadas por patógenos, que contienen proteínas ajenas o que portan ADN extraño. Sin embargo, la restricción del MHC también es responsable de enfermedades autoinmunes crónicas e hipersensibilidad.

El complejo péptido-MHC presenta una superficie que parece una versión alterada del TCR. La superficie, que consta de dos hélices α del MHC y una secuencia peptídica unida, se proyecta desde la célula huésped hacia las células T, cuyos TCR se proyectan desde las células T hacia las células huésped. A diferencia de los receptores de células T, que reconocen epítopos peptídicos lineales, los receptores de células B reconocen una variedad de epítopos conformacionales (incluidos péptidos, carbohidratos, lípidos y ADN) con estructuras tridimensionales específicas.

La imposición de la restricción MHC sobre el altamente variable TCR ha provocado un acalorado debate. Se han propuesto dos modelos para explicar la imposición de la restricción MHC. El modelo de la línea germinal propone que la restricción MHC está incorporada en la secuencia de la línea germinal del TCR debido a la coevolución del TCR y el MHC para interactuar entre sí. El modelo de selección sugiere que la restricción MHC no es una propiedad incorporada en las secuencias de la línea germinal de los TCR, sino que es impuesta sobre ellas por los correceptores CD4 y CD8 durante la selección positiva. La importancia relativa de los dos modelos aún no se ha determinado.

La hipótesis de la línea germinal sugiere que la capacidad de unirse al MHC es intrínseca y está codificada dentro del ADN de la línea germinal que codifica los TCR. Esto se debe a que la presión evolutiva selecciona los TCR que son capaces de unirse al MHC y selecciona en contra de los que no son capaces de unirse al MHC. Desde la aparición del TCR y el MHC hace unos 500 millones de años, existe una amplia oportunidad para que el TCR y el MHC coevolucionen para reconocerse entre sí. Por lo tanto, se propone que la presión evolutiva conduciría a secuencias de aminoácidos conservadas en las regiones de contacto con los MHC en los TCR.

La evidencia obtenida mediante cristalografía de rayos X ha demostrado topologías de unión comparables entre varios complejos de TCR y MHC-péptido. Además, las interacciones conservadas entre TCR y MHC específicos respaldan la hipótesis de que la restricción de MHC está relacionada con la coevolución de TCR y MHC hasta cierto punto.

La hipótesis de selección sostiene que, en lugar de ser una propiedad intrínseca, la restricción del MHC se impone a las células T durante la selección tímica positiva después de que se producen TCR aleatorios. Según este modelo, las células T son capaces de reconocer una variedad de epítopos peptídicos independientes de las moléculas del MHC antes de sufrir la selección tímica. Durante la selección tímica, solo las células T con afinidad por el MHC reciben la señal para sobrevivir después de que los correceptores CD4 o CD8 también se unan a la molécula del MHC. Esto se denomina selección positiva.

Durante la selección positiva, los correceptores CD4 y CD8 inician una cascada de señalización tras la unión del MHC. Esto implica el reclutamiento de Lck, una tirosina quinasa esencial para la maduración de las células T que está asociada con la cola citoplasmática de los correceptores CD4 o CD8. El modelo de selección sostiene que la Lck es dirigida a los TCR por los correceptores CD4 y CD8 cuando reconocen las moléculas del MHC. Dado que los TCR interactúan mejor con Lck cuando se unen a las moléculas del MHC que se unen a los correceptores en un complejo ternario, las células T que pueden interactuar con los MHC unidos por los correceptores pueden activar la quinasa Lck y recibir una señal de supervivencia.

Para respaldar este argumento, las células T modificadas genéticamente sin correceptores CD4 y CD8 expresan TCR independientes del MHC. De ello se desprende que la restricción del MHC es impuesta por los correceptores CD4 y CD8 durante la selección positiva de las células T.

Más tarde se ofreció una conciliación de los dos modelos, sugiriendo que tanto el correceptor como la predisposición de la línea germinal a la unión a MHC desempeñan papeles importantes en la imposición de la restricción de MHC. Dado que solo se seleccionan aquellas células T que son capaces de unirse a MHC durante la selección positiva en el timo, hasta cierto punto la presión evolutiva selecciona secuencias TCR de la línea germinal que se unen a moléculas MHC. Por otro lado, como lo sugiere el modelo de selección, la maduración de las células T requiere que los TCR se unan a las mismas moléculas MHC que el correceptor CD4 o CD8 durante la selección de células T, imponiendo así la restricción de MHC.

• Medios relacionados con la restricción MHC en Wikimedia Commons