Resiniferatoxina

La Resiniferatoxina (RTX) es una sustancia química natural que se encuentra en la resina (Euphorbia resinifera), una planta parecida a un cactus que se encuentra comúnmente en Marruecos y en Euphorbia poissonii que se encuentra en el norte de Nigeria. Es un potente análogo funcional de la capsaicina, el ingrediente activo de los chiles.

Actividad biológica

La resiniferatoxina tiene una puntuación de 16 mil millones de unidades de calor Scoville, lo que hace que la resiniferatoxina pura sea entre 500 y 1000 veces más caliente que la capsaicina pura. La resiniferatoxina activa el receptor vanilloide transitorio 1 (TRPV1) en una subpoblación de neuronas sensoriales aferentes primarias involucradas en la nocicepción, la transmisión del dolor fisiológico. TRPV1 es un canal iónico en la membrana plasmática de las neuronas sensoriales y la estimulación por la resiniferatoxina hace que este canal iónico se vuelva permeable a los cationes, especialmente al calcio. La entrada de cationes hace que la neurona se despolarice, transmitiendo señales similares a las que se transmitirían si el tejido inervado se quemara o dañara. Esta estimulación va seguida de desensibilización y analgesia, en parte porque las terminaciones nerviosas mueren por sobrecarga de calcio.

Síntesis total

El grupo Paul Wender de la Universidad de Stanford completó una síntesis total de (+)-resiniferatoxina en 1997. El proceso comienza con un material de partida de 1,4-pentadien-3-ol y consta de más de 25 pasos importantes. . En 2007, esto representó la única síntesis total completa de cualquier miembro de la familia de moléculas dafnano.

Uno de los principales desafíos en la síntesis de una molécula como la resiniferatoxina es formar la columna vertebral de tres anillos de la estructura. El grupo Wender pudo formar el primer anillo de la estructura sintetizando primero la Estructura 1 en la Figura 1. Al reducir la cetona de la Estructura 1 y luego oxidar el núcleo de furano con m-CPBA y convertir el grupo hidroxi resultante en un oxiacetato, Estructura Se pueden obtener 2. La Estructura 2 contiene el primer anillo de la estructura de tres anillos de RTX. Reacciona a través de una cicloadición de oxidopirilio cuando se calienta con DBU en acetonitrilo para formar la Estructura 4 a través del Intermedio 3. Se requieren varios pasos de síntesis para formar la Estructura 5 a partir de la Estructura 4, con el objetivo principal de posicionar la rama alílica de los siete miembros. anillo en una conformación trans. Una vez que se logra esta conformación, puede ocurrir la ciclación de la Estructura 5 mediada por circonoceno, y la oxidación del grupo hidroxi resultante con TPAP producirá la Estructura 6. La Estructura 6 contiene los tres anillos de la estructura principal de RTX y luego se puede convertir en resiniferatoxina mediante pasos de síntesis adicionales. adjuntando los grupos funcionales requeridos.

Un enfoque alternativo para sintetizar la columna vertebral de tres anillos utiliza reacciones radicales para crear el primer y tercer anillos en un solo paso, seguido de la creación del anillo restante. Ha sido propuesto por el grupo Masayuki Inoue de la Universidad de Tokio.

Toxicidad

Con 16 mil millones de unidades Scoville, la resiniferatoxina es bastante tóxica y puede provocar quemaduras químicas en cantidades mínimas. La acción principal de la resiniferatoxina es activar las neuronas sensoriales responsables de la percepción del dolor. Actualmente es el agonista de TRPV1 más potente conocido, con ~500 veces mayor afinidad de unión por TRPV1 que la capsaicina, el ingrediente activo de los chiles picantes como los producidos por Capsicum annuum. Para ratas, la DL50 por ingestión oral es de 148,1 mg/kg. Provoca un dolor ardiente intenso en cantidades submicrogramos (menos de 1/1.000.000 de gramo) cuando se ingiere por vía oral.

Investigación

Sorrento Therapeutics ha estado desarrollando RTX como un medio para aliviar el dolor en formas de cáncer avanzado.

Alguna vez se pensó que las propiedades desensibilizantes de los nervios del RTX eran útiles para tratar la vejiga hiperactiva (VH) al evitar que la vejiga transmitiera "sensaciones de urgencia" al cerebro, de forma similar a cómo pueden evitar que los nervios transmitan señales de dolor; RTX nunca recibió la aprobación de la FDA para este uso. RTX también se ha investigado previamente como tratamiento para la cistitis intersticial, la rinitis y la eyaculación precoz (EP) permanente.