Remielinización

La remielinización es el proceso de propagación de células precursoras de oligodendrocitos para formar oligodendrocitos que crearán nuevas vainas de mielina en axones desmielinizados en el sistema nervioso central (SNC). Este es un proceso regulado naturalmente en el cuerpo y tiende a ser muy eficiente en un SNC sano. El proceso crea una vaina de mielina más delgada de lo normal, pero ayuda a proteger el axón de daños adicionales, de la degeneración general y demuestra que aumenta la conductancia una vez más. Los procesos subyacentes a la remielinización están bajo investigación con la esperanza de encontrar tratamientos para enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple.

A partir de 2022, el estado de la posible aceleración de la remielinización es solo de ensayos, y los efectos secundarios de los posibles medicamentos son un problema limitante.

La remielinización se activa y regula mediante una variedad de factores que rodean los sitios de lesión y que controlan la migración y la diferenciación de las células precursoras de oligodendrocitos. La remielinización se ve diferente de la mielinización del desarrollo en la estructura de la mielina formada. Las razones de esto no están claras, pero la función adecuada del axón se restaura de todos modos. Tal vez lo más interesante sean los factores de inhibición y promoción de este proceso fisiológico. Una forma de rastrear este proceso es siguiendo diferentes secuencias de activación de proteínas que han demostrado cuán rápidamente comienza la remielinización después de una lesión (en unos pocos días).

La evidencia más notable de que se ha producido una remielinización en un axón es su delgada vaina de mielina creada por un oligodendrocito, aunque la razón por la que la nueva vaina de mielina es más delgada sigue sin estar clara. Esto se puede cuantificar en la relación g, la relación entre el diámetro del propio axón y el diámetro exterior de la fibra mielinizada. Los axones remielinizados tienden a tener valores más cercanos a 1, lo que indica una vaina de mielina más delgada que los mielinizados de forma natural. Las diferencias de la relación g son menos evidentes en axones más pequeños.

La mielina más fina no sólo restaura la protección del axón contra la degradación, sino que también restaura una velocidad de conducción más rápida. Sin embargo, la velocidad de conducción no es tan fuerte como la de los axones mielinizados de forma natural y los nódulos de Ranvier tienden a ser más anchos, lo que da como resultado una cobertura de mielina menor en el axón de lo que es natural.

Las células precursoras de oligodendrocitos, u OPC, son las principales células responsables de la remielinización de los axones desmielinizados. Hay dos cambios fisiológicos que deben ocurrir en las OPC para que se produzca la remielinización. Una vez que se envía una señal de que se necesita remielinización, las OPC primero migrarán al axón dañado. Este proceso puede ser señalado o potenciado por la microglia o los astrocitos en el sitio del axón dañado que estimulan las vías migratorias de OPC. A partir de allí, las células deben diferenciarse de ser progenitoras a ser preoligodendrocitos, luego oligodendrocitos premielinizantes y finalmente oligodendrocitos maduros. Estos oligodendrocitos pueden luego envolver axones dañados con nuevas vainas de mielina. Este proceso de diferenciación a través de varias fases tiene muchas vías involucradas y directas y factores necesarios para la finalización de este proceso. Es fácil detener por completo la remielinización si fallan varias vías.

Una de las dificultades que presenta el estudio de la remielinización es la variedad de factores que intervienen en la diferenciación de los progenitores de oligodendrocitos. Si bien algunos factores la promueven y otros la inhiben, algunos de los factores que se sabe que intervienen aún no se comprenden lo suficiente como para saber si promueven, inhiben o ambas cosas. Muchos factores son poco conocidos y están sujetos a muchos cambios a medida que se realizan las investigaciones.

Las citocinas median las respuestas inflamatorias que promueven la eliminación de patógenos y desechos, de modo que se evite un mayor daño tisular. Un exceso de citocinas puede provocar la muerte celular, pero la incapacidad de propagar citocinas en la remielinización da como resultado una falta de eliminación de desechos en un sitio axónico dañado; se ha demostrado que esta acumulación de mielina y desechos de oligodendrocitos inhibe la diferenciación de las células precursoras de oligodendrocitos. En concreto, las citocinas promueven el TNFR2 y, finalmente, el TNF-alfa, que desempeña un papel clave en la diferenciación de las células precursoras de oligodendrocitos.

También se ha demostrado que las quimiocinas participan en la guía de las células inmunes hacia los sitios de lesiones axónicas para facilitar la inflamación y la eliminación de desechos, así como posiblemente guiar la migración de las células OPC hacia los sitios de la lesión. Por lo tanto, las quimiocinas están directamente involucradas tanto en la migración como en la diferenciación de las células OPC. Se conocen las quimiocinas específicas involucradas en cada uno de estos dos procesos: CXCL12 está relacionada con la migración y la diferenciación aumenta con un aumento de CXCR7 y una disminución de CXCR4. En ciertas enfermedades desmielinizantes, se ha demostrado que CXCL12 disminuye, posiblemente desempeñando un papel en el fracaso de la desmielinización. Todavía queda mucho por investigar en este campo, ya que ciertas quimiocinas como CXCR2 desempeñan un papel en la inflamación y la reparación, pero de una manera desconocida y con mucha controversia.

Se ha propuesto que el receptor celular LINGO1 está involucrado en la regulación de la remielinización. Se cree que no solo inhibe la regeneración axonal, sino que también regula la maduración de oligodendrocitos al inhibir la diferenciación de las células OPC. Los estudios realizados en animales sugieren que cuando se inhibe un LINGO1, se puede promover la diferenciación de las células OPC y, por lo tanto, la remielinización en los sitios desmielinizados. También se sabe que la expresión del gen LINGO1 activa RhoA, que también puede desempeñar un papel en la inhibición. La acumulación de restos de mielina podría ser responsable de la promoción de la señalización de LINGO1 y la inhibición general.

La vía del receptor Notch-1 es otra vía que inhibe la diferenciación de las células OPC. Cuando los ligandos Jagged1 y Delta, producidos por axones, neuronas y astrocitos, son estimulados y se unen a la membrana, se inhibe la maduración de los oligodendrocitos. Esta vía también puede estar facilitando la migración a pesar de su inhibición de la diferenciación. En algunos experimentos, la alteración de la vía para que la diferenciación aumentara provocó una disminución en la proliferación de las células OPC. Puede haber otros ligandos que tengan efectos promotores o inhibidores cuando se unen al receptor Notch-1.

Se ha demostrado que la vía Wnt-β-Catelina también inhibe la remielinización cuando está desregulada en el cuerpo. Se ha demostrado que las enfermedades desmielinizantes causan esta desregulación. Los posibles genes involucrados en esta vía son TCF4 y OLIG2, que se expresan en grandes cantidades en áreas donde la remielinización ha fallado debido a enfermedades desmielinizantes.

La expresión genética puede ser el factor más importante para comprender la remielinización y puede ser la clave para entender cómo tratar las enfermedades desmielinizantes. Se ha demostrado que OLIG1 es fundamental en la mielinización del desarrollo y también puede ser importante en la remielinización. También se ha demostrado que OLIG2 y TRF4 son importantes, especialmente en la vía Wnt-β-catenina, muy probablemente en la inhibición de la remielinización. NKX2-2 es un gen que codifica una proteína que puede aumentar la cantidad de OPC en pequeñas cantidades, posiblemente trabajando con OLIG2 de alguna manera para diferenciar las OPC en oligodendrocitos maduros. A medida que se encuentren y se entrecrucen más genes involucrados en la remielinización, se comprenderá mejor sobre la promoción y la inhibición.

En un modelo de ratón, se ha demostrado que la testosterona, actuando a través del receptor de andrógenos (AR), es importante en la remielinización de los oligodendrocitos. Esos mismos autores señalan que el AR evolucionó a partir de un gen duplicado coincidiendo con el desarrollo de la mielina en los vertebrados con mandíbula.

Se sabe que a medida que aumenta la edad se produce una disminución de la eficacia (tanto de la velocidad como de la magnitud) de la remielinización en los axones desmielinizados. Esto probablemente esté relacionado con la regulación negativa de ciertos genes expresados con el aumento de la edad. La investigación de este tema es particularmente importante en el caso de los ancianos, cuya mielina y axones son más propensos a degenerarse en el sistema nervioso central.

Las semaforinas de clase 3 (SEMA3), identificadas originalmente como moléculas de guía axonal, desempeñan un papel en la remielinización. Por ejemplo, las SEMA3 modulan el reclutamiento de células precursoras de oligodendrocitos y su diferenciación en oligodendrocitos. Además, se sabe que la SEMA3a repele las células de Schwann.

Los factores de crecimiento son polipéptidos activos que controlan la diferenciación y el crecimiento biológico en las células reactivas. Se ha demostrado que tienen un papel destacado. Debido a la amplia variedad de estos factores, es difícil estudiarlos específicamente, pero su comprensión puede ser de gran ayuda para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes. Algunos de los factores que se están investigando son el EGF (que se sabe que mejora la mielinización), el IGF-1, el PDGF y el FGF.

Los receptores tipo Toll también participan en la remielinización, probablemente inhibiendo la remielinización y la diferenciación de las células OPC. Hay una variedad de tipos de estos receptores, pero la mayoría de ellos tienden a aumentar, especialmente en las etapas crónicas de las enfermedades desmielinizantes, lo que sugiere que pueden estar involucrados en el fracaso de la remielinización.

El microARN no se conoce bien, pero puede desempeñar un papel menor o mayor en la remielinización. El microARN puede tener un papel en la reducción de CD47, que promueve la fagocitosis de la mielina. Se ha demostrado que ciertos microARN promueven la diferenciación de las células OPC mediante su participación y mantenimiento de genes que mantienen a las células OPC indiferenciadas.

Comprender completamente los factores inhibidores y promotores de las células OPC parece ser la clave para combatir las enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple, que provocan el fracaso de la remielinización. No sólo se están estudiando los factores inhibidores como formas de detener el fracaso de la remielinización, sino que también se están estudiando los factores promotores para facilitar la remielinización ante procesos inhibidos. También se están realizando investigaciones con células madre para ver cómo diferenciar las células madre neuronales en oligodendrocitos maduros que se activarán en los sitios desmielinizados. El estudio de los factores conocidos de la mielinización del desarrollo también puede traducirse en una buena promoción de la remielinización.

La esclerosis múltiple, o EM, es la más importante de las enfermedades desmielinizantes y afecta al menos a 30 de cada 100.000 personas en todo el mundo, en promedio. La proporción es mucho mayor que en ciertas áreas del mundo. Si bien las primeras etapas de la esclerosis múltiple son menos perceptibles, las etapas crónicas pueden reducir en gran medida la calidad de vida de una persona al limitar la función motora. La enfermedad desmielinizante ataca la mielina de los axones en el sistema nervioso central a través de defectos autoinmunes. Si bien la remielinización es muy eficiente en las primeras etapas de la esclerosis múltiple, hace que la remielinización falle en las etapas más crónicas. Como los axones quedan desnudos, sin mielina, su velocidad de conducción disminuye debido a la falta de un mayor potencial entre los nódulos de Ranvier. No solo disminuye la conducción, sino que un axón desnudo también tiene muchas más probabilidades de degradarse por completo, lo que resulta en la pérdida total de la función para ciertas funciones motoras. La pérdida de axones debido a la falta de protección es lo que hace que la EM sea tan debilitante. Se considera que la degradación es peor que los efectos de la desmielinización. Una vez que un axón se degenera, no puede regenerarse como la mielina, por lo que la investigación para promover la remielinización es mucho más importante. La EM es más grave en algunas personas que en otras, probablemente debido a su genética familiar y la forma en que se expresan los genes dentro de ellas. La causa general de la esclerosis múltiple en sí es completamente desconocida. La alteración de vías importantes en la diferenciación de OPC, como Notch-1, Wnt y LINGO1, puede resultar un posible tratamiento para esta enfermedad. El uso de anticuerpos para detener o promover ciertas partes de estas vías podría ser una posible terapia para ayudar a aumentar la diferenciación de OPC. A medida que se comprendan mejor las vías, se pueden identificar diferentes partes de las vías como posibles áreas terapéuticas para promover la remielinización.

Los resultados del CCMR-One, un ensayo clínico sobre los efectos del bexaroteno en pacientes con esclerosis múltiple realizado por la Universidad de Cambridge, han demostrado que el fármaco puede provocar remielinización, pero no hará que se utilice como terapia debido a su perfil de riesgo.

La clemastina, un fármaco antihistamínico, ha sido estudiada por su potencial para promover la remielinización y la reparación de la mielina en enfermedades como la esclerosis múltiple (EM). Los primeros ensayos clínicos de fase II mostraron resultados prometedores para promover la remielinización en pacientes con EM, ya que la clemastina mejoró la velocidad de conducción nerviosa en el nervio óptico. Sin embargo, un ensayo clínico (TRAP-MS) se detuvo a principios de 2024 después de que los investigadores descubrieran que la progresión de la discapacidad se estaba produciendo a un ritmo significativamente más rápido de lo previsto en tres participantes con EM que recibían clemastina.

Aún queda mucho por entender sobre la remielinización. Constantemente se descubren nuevas vías en las áreas de regulación genética, uso de anticuerpos como antagonistas y promoción de la diferenciación de células madre. Existen muchos factores de regulación, como Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 y Sox6, cuyo papel no se comprende muy bien y que pueden ser la clave para desarrollar nuevos tratamientos para las enfermedades desmielinizantes.

Una de las mayores dificultades para estudiar las enfermedades desmielinizantes y, por lo tanto, la remielinización es que ésta tiene lugar en el sistema nervioso central. Estudiar la remielinización de forma más exhaustiva implicaría realizar experimentos invasivos y poco éticos, así como observaciones en el cerebro y la médula espinal humanos. Por ello, los científicos se limitan a otros dos métodos:

• estudiar pacientes con enfermedades de mitilación después de haber muerto. Es casi imposible discernir lo que ocurrió exactamente a través del progreso de la persona enferma porque la mayoría de las personas mueren en las etapas crónicas de su enfermedad degradante.
• estudiar enfermedades de demenciación utilizando animales. Específicamente, ratas y ratones se utilizan comúnmente para investigar la remilación. Los modelos más empleados dependen de toxinas que se utilizan para generar desmisilación focal o generalizada en el CNS. A diferencia de los modelos animales que imitan MS, como la encefalomitis experimental autoinmune o EAE, los modelos toxínicos permiten la desmitación controlada precisamente. EAE es inducida por animales inmunológicomente sensibilizadores a componentes de mielina. Aunque EAE no es el mismo que MS, reproduce un entorno similar y muchos de los mismos efectos.

• El proyecto Myelin