Relajante muscular

Un relajante muscular es un medicamento que afecta la función del músculo esquelético y disminuye el tono muscular. Puede usarse para aliviar síntomas como espasmos musculares, dolor e hiperreflexia. El término "relajante muscular" se utiliza para referirse a dos grandes grupos terapéuticos: bloqueadores neuromusculares y espasmolíticos. Los bloqueadores neuromusculares actúan al interferir con la transmisión en la placa terminal neuromuscular y no tienen actividad en el sistema nervioso central (SNC). A menudo se usan durante procedimientos quirúrgicos y en cuidados intensivos y medicina de emergencia para causar parálisis temporal. Los espasmolíticos, también conocidos como "de acción central" relajante muscular, se utilizan para aliviar el dolor y los espasmos musculoesqueléticos y para reducir la espasticidad en una variedad de afecciones neurológicas. Si bien tanto los bloqueadores neuromusculares como los espasmolíticos a menudo se agrupan como relajantes musculares, el término se usa comúnmente para referirse solo a los espasmolíticos.

Historia

El primer uso conocido de medicamentos relajantes musculares fue por parte de los nativos de la cuenca del Amazonas en América del Sur, quienes usaron flechas con puntas envenenadas que produjeron la muerte por parálisis del músculo esquelético. Esto se documentó por primera vez en el siglo XVI, cuando los exploradores europeos lo encontraron. Este veneno, conocido hoy como curare, condujo a algunos de los primeros estudios científicos en farmacología. Su ingrediente activo, la tubocurarina, así como muchos derivados sintéticos, jugaron un papel importante en los experimentos científicos para determinar la función de la acetilcolina en la transmisión neuromuscular. En 1943, los bloqueadores neuromusculares se establecieron como relajantes musculares en la práctica de la anestesia y la cirugía.

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de carisoprodol en 1959, metaxalona en agosto de 1962 y ciclobenzaprina en agosto de 1977.

Otros relajantes del músculo esquelético de ese tipo que se usan en todo el mundo provienen de varias categorías de medicamentos y otros medicamentos que se usan principalmente para esta indicación incluyen orfenadrina (anticolinérgico), clorzoxazona, tizanidina (pariente de la clonidina), diazepam, tetrazepam y otras benzodiazepinas, mefenoxalona, metocarbamol, dantroleno, baclofeno, Los fármacos que alguna vez se usaron pero que ya no se usan o se usan muy raramente para relajar los músculos esqueléticos incluyen meprobamato, barbitúricos, metacualona, glutetimida y similares; algunas subcategorías de opioides tienen propiedades relajantes musculares, y algunos se comercializan en combinación con relajantes del músculo esquelético y/o liso, como productos de opio entero, algunas preparaciones de cetobemidona, piritramida y fentanilo y Equagesic.

Bloqueadores neuromusculares

Vista detallada de una unión neuromuscular:

1. Terminal Presynaptic
2. Sarcolemma
3. Vesículo sináptico
4. Receptor acetilcolina nicotínico
5. Mitocondrion

Teóricamente, la relajación muscular y la parálisis pueden ocurrir al interrumpir la función en varios sitios, incluido el sistema nervioso central, los nervios somáticos mielinizados, las terminales nerviosas motoras no mielinizadas, los receptores nicotínicos de acetilcolina, la placa motora terminal y la membrana muscular o el aparato contráctil. La mayoría de los bloqueadores neuromusculares funcionan bloqueando la transmisión en la placa terminal de la unión neuromuscular. Normalmente, un impulso nervioso llega a la terminal nerviosa motora, iniciando una afluencia de iones de calcio, lo que provoca la exocitosis de vesículas sinápticas que contienen acetilcolina. La acetilcolina luego se difunde a través de la hendidura sináptica. Puede ser hidrolizado por la acetilcolina esterasa (AchE) o unirse a los receptores nicotínicos ubicados en la placa terminal motora. La unión de dos moléculas de acetilcolina da como resultado un cambio conformacional en el receptor que abre el canal de sodio-potasio del receptor nicotínico. Esto permite Na⁺
y Ca²⁺
iones para ingresar a la celda y K⁺
iones salen de la célula, provocando una despolarización de la placa terminal, lo que resulta en la contracción muscular. Después de la despolarización, las moléculas de acetilcolina se eliminan de la región de la placa terminal y se hidrolizan enzimáticamente por la acetilcolinesterasa.

La función normal de la placa terminal se puede bloquear mediante dos mecanismos. Los agentes no despolarizantes, como la tubocurarina, impiden que el agonista, la acetilcolina, se una a los receptores nicotínicos y los active, evitando así la despolarización. Alternativamente, los agentes despolarizantes, como la succinilcolina, son agonistas de los receptores nicotínicos que imitan a Ach, bloquean la contracción muscular al despolarizarse hasta tal punto que desensibiliza el receptor y ya no puede iniciar un potencial de acción y provocar la contracción muscular. Ambas clases de bloqueadores neuromusculares son estructuralmente similares a la acetilcolina, el ligando endógeno, que en muchos casos contiene dos moléculas de acetilcolina unidas de extremo a extremo por un sistema rígido de anillos de carbono, como en el pancuronio (un agente no despolarizante).

Diagrama químico de pancuronio, con líneas rojas indicando las dos acetilcolinas "moléculas" en la estructura

Espasmolíticos

Una vista de la médula espinal y el músculo esquelético mostrando la acción de varios relajantes musculares – líneas negras que terminan en puntas de flecha representan químicos o acciones que mejoran el objetivo de las líneas, líneas azules que terminan en cuadrados representan químicos o acciones que inhiben el objetivo de la línea

La generación de las señales neuronales en las neuronas motoras que provocan las contracciones musculares depende del equilibrio de excitación e inhibición sináptica que recibe la neurona motora. Los agentes espasmolíticos generalmente funcionan aumentando el nivel de inhibición o reduciendo el nivel de excitación. La inhibición se potencia imitando o potenciando las acciones de las sustancias inhibidoras endógenas, como el GABA.

Terminología

Debido a que pueden actuar a nivel de la corteza, el tronco encefálico o la médula espinal, o en las tres áreas, tradicionalmente se los denomina "de acción central" relajantes musculares Sin embargo, ahora se sabe que no todos los agentes de esta clase tienen actividad en el SNC (p. ej., dantroleno), por lo que este nombre es inexacto.

La mayoría de las fuentes aún utilizan el término "relajante muscular de acción central". De acuerdo con MeSH, el dantroleno generalmente se clasifica como un relajante muscular de acción central. La Organización Mundial de la Salud, en su ATC, utiliza el término "agentes de acción central", pero agrega una categoría distinta de "agentes de acción directa", para el dantroleno. El uso de esta terminología se remonta al menos a 1973.

El término "espasmolítico" también se considera un sinónimo de antiespasmódico.

Uso clínico

Los espasmolíticos como el carisoprodol, la ciclobenzaprina, la metaxalona y el metocarbamol se recetan comúnmente para el dolor lumbar o el dolor de cuello, la fibromialgia, las cefaleas tensionales y el síndrome de dolor miofascial. Sin embargo, no se recomiendan como agentes de primera línea; en la lumbalgia aguda no son más efectivos que el paracetamol o los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), y en la fibromialgia no son más efectivos que los antidepresivos. Sin embargo, algunas pruebas (de baja calidad) indican que los relajantes musculares pueden agregar beneficios al tratamiento con AINE. En general, ninguna evidencia de alta calidad respalda su uso. No se ha demostrado que ningún fármaco sea mejor que otro, y todos ellos tienen efectos adversos, especialmente mareos y somnolencia. Las preocupaciones sobre el posible abuso y la interacción con otras drogas, especialmente si existe el riesgo de una mayor sedación, limitan aún más su uso. Un relajante muscular se elige con base en su perfil de efectos adversos, tolerabilidad y costo.

Los relajantes musculares (según un estudio) no se recomendaron para afecciones ortopédicas, sino para afecciones neurológicas como la espasticidad en la parálisis cerebral y la esclerosis múltiple. El dantroleno, aunque se considera principalmente como un agente de acción periférica, está asociado con efectos sobre el SNC, mientras que la actividad del baclofeno está estrictamente asociada con el SNC.

Se cree que los relajantes musculares son útiles en los trastornos dolorosos según la teoría de que el dolor induce espasmos y los espasmos causan dolor. Sin embargo, considerable evidencia contradice esta teoría.

En general, los relajantes musculares no están aprobados por la FDA para uso a largo plazo. Sin embargo, los reumatólogos a menudo recetan ciclobenzaprina todos los días para aumentar la etapa 4 del sueño. Al aumentar esta etapa del sueño, los pacientes se sienten más frescos por la mañana. Mejorar el sueño también es beneficioso para los pacientes que tienen fibromialgia.

Los relajantes musculares como la tizanidina se recetan para el tratamiento de los dolores de cabeza por tensión.

El diazepam y el carisoprodol no se recomiendan para adultos mayores, mujeres embarazadas o personas con depresión o con antecedentes de adicción a las drogas o al alcohol.

Mecanismo

Debido a la mejora de la inhibición en el SNC, la mayoría de los agentes espasmolíticos tienen efectos secundarios de sedación y somnolencia y pueden causar dependencia con el uso a largo plazo. Varios de estos agentes también tienen potencial de abuso y su prescripción está estrictamente controlada.

Las benzodiazepinas, como el diazepam, interactúan con el receptor GABAA en el sistema nervioso central. Si bien puede usarse en pacientes con espasmos musculares de casi cualquier origen, produce sedación en la mayoría de las personas en las dosis requeridas para reducir el tono muscular.

Se considera que el baclofeno es al menos tan eficaz como el diazepam para reducir la espasticidad y provoca mucha menos sedación. Actúa como un agonista de GABA en los receptores GABA_B en el cerebro y la médula espinal, lo que resulta en la hiperpolarización de las neuronas que expresan este receptor, muy probablemente debido al aumento de la conductancia de iones de potasio. El baclofeno también inhibe la función neuronal presinápticamente, al reducir la entrada de iones de calcio y, por lo tanto, reducir la liberación de neurotransmisores excitatorios tanto en el cerebro como en la médula espinal. También puede reducir el dolor en los pacientes al inhibir la liberación de sustancia P en la médula espinal.

También se ha demostrado que la clonidina y otros compuestos de imidazolina reducen los espasmos musculares por su actividad en el sistema nervioso central. La tizanidina es quizás el análogo de clonidina más estudiado y es un agonista de los receptores adrenérgicos α2, pero reduce la espasticidad en dosis que dan como resultado una hipotensión significativamente menor que la clonidina. Los estudios neurofisiológicos muestran que deprime la retroalimentación excitatoria de los músculos que normalmente aumentaría el tono muscular y, por lo tanto, minimiza la espasticidad. Además, varios ensayos clínicos indican que la tizanidina tiene una eficacia similar a la de otros agentes espasmolíticos, como el diazepam y el baclofeno, con un espectro diferente de efectos adversos.

El dantroleno, derivado de la hidantoína, es un agente espasmolítico con un mecanismo de acción único fuera del SNC. Reduce la fuerza del músculo esquelético al inhibir el acoplamiento excitación-contracción en la fibra muscular. En la contracción muscular normal, el calcio se libera del retículo sarcoplásmico a través del canal del receptor de rianodina, lo que provoca la interacción generadora de tensión de la actina y la miosina. El dantroleno interfiere con la liberación de calcio al unirse al receptor de rianodina y bloquear el ligando endógeno rianodina mediante inhibición competitiva. El músculo que se contrae más rápidamente es más sensible al dantroleno que el músculo que se contrae lentamente, aunque el músculo cardíaco y el músculo liso se deprimen solo levemente, muy probablemente porque la liberación de calcio por su retículo sarcoplásmico involucra un proceso ligeramente diferente. Los principales efectos adversos del dantroleno incluyen debilidad muscular general, sedación y, en ocasiones, hepatitis.

Otros agentes espasmolíticos comunes incluyen: metocarbamol, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, gabapentina, metaxalona y orfenadrina.

El tiocolchicósido es un relajante muscular con efectos antiinflamatorios y analgésicos y un mecanismo de acción desconocido. Actúa como antagonista competitivo de los receptores GABAA y de glicina con potencias similares, así como de los receptores nicotínicos de acetilcolina, aunque en mucha menor medida. Tiene una poderosa actividad proconvulsiva y no debe usarse en personas propensas a las convulsiones.

Efectos secundarios

Los pacientes informan con mayor frecuencia que la sedación es el principal efecto adverso de los relajantes musculares. Por lo general, las personas se vuelven menos alertas cuando están bajo los efectos de estos medicamentos. Normalmente se aconseja a las personas que no conduzcan vehículos ni operen maquinaria pesada mientras estén bajo relajantes musculares. efectos

La ciclobenzaprina produce confusión y letargo, así como efectos secundarios anticolinérgicos. Cuando se toma en exceso o en combinación con otras sustancias, también puede ser tóxico. Mientras el cuerpo se adapta a este medicamento, es posible que los pacientes experimenten sequedad en la boca, fatiga, mareos, estreñimiento o visión borrosa. Se pueden experimentar algunos efectos secundarios graves pero poco probables, incluidos cambios mentales o de humor, posible confusión y alucinaciones, y dificultad para orinar. En muy pocos casos, se pueden experimentar efectos secundarios muy graves pero raros: latidos cardíacos irregulares, ojos o piel amarillentos, desmayos, dolor abdominal que incluye dolor de estómago, náuseas o vómitos, falta de apetito, convulsiones, orina oscura o pérdida de coordinación.

Los pacientes que toman carisoprodol durante un tiempo prolongado informaron dependencia, abstinencia y abuso, aunque la mayoría de estos casos fueron informados por pacientes con antecedentes de adicción. Estos efectos también fueron informados por pacientes que lo tomaron en combinación con otras drogas con potencial de abuso y, en menos casos, aparecieron informes de abuso asociado con carisoprodol cuando se usaba sin otras drogas con potencial de abuso.

Los efectos secundarios comunes causados eventualmente por la metaxalona incluyen mareos, dolor de cabeza, somnolencia, náuseas, irritabilidad, nerviosismo, malestar estomacal y vómitos. Se pueden experimentar efectos secundarios graves al consumir metaxalona, como reacciones alérgicas graves (sarpullido, urticaria, picazón, dificultad para respirar, opresión en el pecho, hinchazón de la boca, cara, labios o lengua), escalofríos, fiebre y dolor de garganta., puede requerir atención médica. Otros efectos secundarios graves incluyen cansancio o debilidad inusual o grave, así como coloración amarillenta de la piel o los ojos. Cuando el baclofeno se administra por vía intratecal, puede causar depresión del SNC acompañada de colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. La tizanidina puede disminuir la presión arterial. Este efecto se puede controlar administrando una dosis baja al principio y aumentándola gradualmente.