Receptor Trk

Los receptores Trk son una familia de tirosina quinasas que regulan la fuerza y la plasticidad sinápticas en el sistema nervioso de los mamíferos. Los receptores Trk afectan la supervivencia y la diferenciación neuronal a través de diversas cascadas de señalización. Sin embargo, la activación de estos receptores también tiene efectos significativos en las propiedades funcionales de las neuronas.Los ligandos comunes de los receptores trk son las neurotrofinas, una familia de factores de crecimiento esenciales para el funcionamiento del sistema nervioso. La unión de estas moléculas es altamente específica. Cada tipo de neurotrofina tiene diferente afinidad de unión hacia su receptor Trk correspondiente. La activación de los receptores Trk por la unión de las neurotrofinas puede provocar la activación de cascadas de señales que promueven la supervivencia y otras funciones de regulación celular.La abreviatura trk (que a menudo se pronuncia "track") significa quinasa del receptor de tropomiosina o quinasa del receptor de tirosina (y no "receptor de tirosina quinasa" ni "quinasa relacionada con la tropomiosina", como se suele confundir).La familia de receptores Trk recibe su nombre del oncogén trk, cuya identificación condujo al descubrimiento de su primer miembro, TrkA. Trk, inicialmente identificado en un carcinoma de colon, se activa con frecuencia (25%) en carcinomas papilares de tiroides. El oncogén se generó por una mutación en el cromosoma 1 que resultó en la fusión de los primeros siete exones de la tropomiosina con los dominios transmembrana y citoplasmático del entonces desconocido receptor TrkA. Los receptores Trk normales no contienen secuencias de aminoácidos ni de ADN relacionadas con la tropomiosina.Los tres tipos más comunes de receptores trk son trkA, trkB y trkC. Cada uno de estos receptores tiene diferente afinidad de unión con ciertos tipos de neurotrofinas. Las diferencias en la señalización iniciada por estos distintos tipos de receptores son importantes para generar diversas respuestas biológicas.Los ligandos de neurotrofina de los receptores Trk son ligandos procesados, lo que significa que se sintetizan en formas inmaduras y luego se transforman mediante la escisión por proteasas. Las neurotrofinas inmaduras son específicas de un solo receptor p75NTR común. Sin embargo, la escisión por proteasas genera neurotrofinas con mayor afinidad por sus receptores Trk correspondientes. Estas neurotrofinas procesadas aún pueden unirse a p75NTR, pero con una afinidad mucho menor.TrkA es una proteína codificada por el gen NTRK1 y presenta la mayor afinidad por el factor de crecimiento nervioso (NGF). Tras la unión del NGF a TrkA, se produce una dimerización inducida por el ligando, lo que provoca la autofosforilación del segmento de la tirosina quinasa, que a su vez activa las vías Ras/MAPK y PI3K/Akt. El NGF es un factor neurotrófico, y la interacción NGF/TrkA es crucial en las acciones locales y nucleares, regulando los conos de crecimiento, la motilidad y la expresión de genes que codifican la biosíntesis de enzimas para neurotransmisores. Las neuronas sensoriales nociceptivas peptidérgicas expresan principalmente trkA, no trkB ni trkC. El receptor TrkA se asocia con diversas enfermedades, como la artritis inflamatoria, el queratocono y la dispepsia funcional, y en algunos casos, su sobreexpresión se ha vinculado al desarrollo de cáncer. En otros casos, como el neuroblastoma, Trk A actúa como un indicador pronóstico prometedor, ya que tiene el potencial de inducir la diferenciación terminal de las células cancerosas de forma dependiente del contexto.El receptor TrkB presenta la mayor afinidad por la unión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4. El BDNF es un factor de crecimiento que desempeña un papel importante en la supervivencia y la función neuronal del sistema nervioso central. La unión del BDNF al receptor TrkB activa numerosas cascadas intracelulares que regulan el desarrollo y la plasticidad neuronal, la potenciación a largo plazo y la apoptosis.Aunque tanto el BDNF como el NT-4 presentan una alta especificidad para TrkB, no son intercambiables. En un estudio con un modelo murino en el que se sustituyó la expresión de BDNF por NT-4, el ratón con expresión de NT4 resultó ser más pequeño y presentó una fertilidad reducida.

Recientemente, estudios también han indicado que el receptor TrkB está asociado con la enfermedad de Alzheimer y la depresión post-hemorragia intracerebral.

TrkC se activa habitualmente al unirse a NT-3 y presenta poca activación por otros ligandos. (TrkA y TrkB también se unen a NT-3, pero en menor medida). TrkC se expresa principalmente en neuronas sensoriales propioceptivas. Los axones de estas neuronas sensoriales propioceptivas son mucho más gruesos que los de las neuronas sensoriales nociceptivas, que expresan trkA.El receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) afecta la afinidad y especificidad de la activación del receptor Trk por las neurotrofinas. La presencia de p75NTR es especialmente importante para aumentar la afinidad de unión del NGF a TrkA. Si bien las constantes de disociación de p75NTR y TrkA son notablemente similares, su cinética es bastante diferente. La reducción y mutación de los dominios citoplasmáticos y transmembrana de TrkA o p75NTR previenen la formación de sitios de unión de alta afinidad en TrkA. Sin embargo, la unión de ligandos en p75NTR no es necesaria para promover la unión de alta afinidad. Por lo tanto, los datos sugieren que la presencia de p75NTR afecta la conformación de TrkA, preferentemente el estado con un sitio de unión de alta afinidad para el NGF. Sorprendentemente, aunque la presencia de p75NTR es esencial para promover la unión de alta afinidad, la unión de NT3 al receptor no es necesaria.

Además de afectar la afinidad y especificidad de los receptores Trk, el receptor de neurotrofina P75 (P75NTR) también puede reducir la ubiquitinación del receptor inducida por ligando y retrasar la internalización y degradación del receptor.Numerosos estudios, tanto in vivo como in vitro, han demostrado que las neurotrofinas tienen efectos de proliferación y diferenciación en los precursores neuroepiteliales del SNC, las células de la cresta neural o los precursores del sistema nervioso entérico. El TrkA que expresa NGF no solo aumenta la supervivencia de las neuronas nocirreceptoras de las clases C y A delta, sino que también afecta a sus propiedades funcionales.⁴ Como se mencionó anteriormente, el BDNF mejora la supervivencia y la función de las neuronas del SNC, en particular las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, así como las neuronas del hipocampo y la corteza.El BDNF pertenece a la familia de factores de crecimiento de las neurotrofinas y afecta la supervivencia y la función de las neuronas del sistema nervioso central, en particular en las regiones cerebrales susceptibles a la degeneración en la enfermedad de Alzheimer. El BDNF mejora la supervivencia de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, así como de las neuronas del hipocampo y la corteza.Se ha demostrado que TrkC, que expresa NT3, promueve la proliferación y supervivencia de células de la cresta neural cultivadas, precursores de oligodendrocitos y la diferenciación de precursores neuronales del hipocampo.Cada una de las neurotrofinas mencionadas promueve el crecimiento de las neuritas. La señalización NGF/TrkA regula el avance de los conos de crecimiento de las neuronas simpáticas; incluso cuando las neuronas recibieron un soporte trófico (de mantenimiento y nutrición) adecuado, un experimento demostró que no crecieron en compartimentos relacionados sin NGF. El NGF aumenta la inervación de los tejidos que reciben inervación simpática o sensorial e induce inervación aberrante en tejidos que normalmente no están inervados.La señalización de NGF/TrkA regula positivamente el BDNF, que se transporta a las terminales periféricas y centrales de las neuronas sensoriales nocirreceptoras. En la periferia, la unión de TrkB/BDNF y TrkB/NT-4 sensibiliza de forma aguda la vía nocirreceptora que requiere la presencia de mastocitos.Los receptores Trk y sus ligandos (neurotrofinas) también afectan las propiedades funcionales de las neuronas. Tanto NT-3 como BDNF son importantes en la regulación y el desarrollo de las sinapsis formadas entre neuronas aferentes y neuronas motoras. Un aumento en la unión de NT-3/trkC resulta en potenciales postsinápticos excitatorios (PSPE) monosinápticos más grandes y una reducción de los componentes polisinápticos. Por otro lado, un aumento en la unión de NT-3 a trkB con BDNF tiene el efecto contrario, reduciendo el tamaño de los potenciales postsinápticos excitatorios (PSPE) monosinápticos y aumentando la señalización polisináptica.En el desarrollo del sistema visual de los mamíferos, los axones de cada ojo cruzan a través del núcleo geniculado lateral (NGL) y terminan en capas separadas de la corteza estriada. Sin embargo, los axones de cada NGL solo pueden ser impulsados por un lado del ojo, pero no por ambos a la vez. Estos axones que terminan en la capa IV de la corteza estriada dan lugar a columnas de dominancia ocular. Un estudio muestra que la densidad de axones inervantes en la capa IV del NGL puede ser incrementada por BDNF exógeno y reducida por un depurador de BDNF endógeno. Por lo tanto, plantea la posibilidad de que ambos agentes estén involucrados en algún mecanismo de clasificación que aún no se comprende bien. Estudios previos con un modelo de gato han demostrado que la privación monocular ocurre cuando la entrada a uno de los ojos de los mamíferos está ausente durante el período crítico (ventana crítica). Sin embargo, un estudio demostró que la infusión de NT-4 (un ligando de trkB) en la corteza visual durante el período crítico previene muchas consecuencias de la privación monocular. Sorprendentemente, incluso tras la pérdida de respuestas durante el período crítico, se ha demostrado que la infusión de NT-4 puede restaurarlas.En el hipocampo de los mamíferos, los axones de las células piramidales CA3 se proyectan hacia las células CA1 a través de las colaterales de Schaffer. La potenciación a largo plazo (PLP) puede inducirse en cualquiera de estas vías, pero es específica solo de la estimulada con tétanos. El axón estimulado no afecta la propagación a la otra vía. Los receptores TrkB se expresan en la mayoría de estas neuronas hipocampales, incluyendo las células granulares dentadas, las células piramidales CA3 y CA1, y las interneuronas inhibidoras. La LTP puede verse considerablemente reducida por mutantes del BDNF. En un estudio similar con un mutante de ratón con expresión reducida de receptores trkB, la LTP de las células CA1 se redujo significativamente. La pérdida de TrkB también se ha relacionado con la interferencia en la adquisición y consolidación de la memoria en muchos paradigmas de aprendizaje.Aunque se identificó originalmente como una fusión oncogénica en 1982, solo recientemente se ha renovado el interés en la familia Trk y su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de las fusiones de los genes NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3 (TrkC) y otras alteraciones oncogénicas en diversos tipos de tumores. Más específicamente, la expresión diferencial de los receptores Trk se correlaciona estrechamente con el pronóstico y la evolución en diversos cánceres, como el neuroblastoma. Trk A se considera un buen marcador de pronóstico, ya que puede inducir la diferenciación terminal de las células, mientras que Trk B se asocia con un pronóstico desfavorable debido a su correlación con la amplificación de MYCN. Como resultado, los inhibidores de Trk se han explorado como una posible vía de tratamiento en el campo de la medicina de precisión. Los inhibidores de Trk se encuentran (en 2015) en ensayos clínicos y han mostrado resultados prometedores en la reducción de tumores humanos.

Entrectinib (anteriormente RXDX-101, nombre comercial Rozlytrek) es un fármaco desarrollado por Ignyta, Inc. con actividad antitumoral. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (TKI) del receptor pan-trk que actúa sobre las fusiones génicas en trkA, trkB y trkC (codificadas por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3) y que se encuentra actualmente en fase 2 de ensayos clínicos.

Larotrectinib (nombre comercial: Vitrakvi), originalmente dirigido a los sarcomas de tejidos blandos, fue aprobado en noviembre de 2018 como un inhibidor tisular agnóstico de TrkA, TrkB y TrkC, desarrollado por Array BioPharma para tumores sólidos con mutaciones de fusión NTRK.

Debido al desarrollo de inhibidores eficaces de TRK, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda realizar pruebas para detectar mutaciones de fusión de NTRK en el diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas.Los receptores Trk dimerizan en respuesta al ligando, al igual que otros receptores de tirosina quinasa. Estos dímeros se fosforilan entre sí y potencian la actividad catalítica de la quinasa. Los receptores Trk afectan el crecimiento y la diferenciación neuronal mediante la activación de diferentes cascadas de señalización. Las tres vías conocidas son la PLC, la Ras/MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) y la PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa). Estas vías implican la intercepción de programas de muerte celular nuclear y mitocondrial. Estas cascadas de señalización finalmente conducen a la activación de un factor de transcripción, CREB (factor de unión al elemento de respuesta a AMPc), que a su vez activa los genes diana.La unión de la neurotrofina conduce a la fosforilación de la fosfolipasa C (PLC) por el receptor trk. Esta fosforilación de la PLC induce una enzima que cataliza la degradación de lípidos a diaciglicerol e inositol(1,4,5). El diaciglicerol puede activar indirectamente la PI3 quinasa o varias isoformas de la proteína quinasa C (PKC), mientras que el inositol(1,4,5) promueve la liberación de calcio de los depósitos intracelulares.La señalización a través de la vía Ras/MAPK es importante para la diferenciación inducida por neurotrofinas de células neuronales y de neuroblastoma. La fosforilación de residuos de tirosina en los receptores Trk condujo a la activación de las moléculas Ras, H-Ras y K-Ras. H-Ras se encuentra en las balsas lipídicas, incrustadas en la membrana plasmática, mientras que K-Ras se encuentra predominantemente en la región desordenada de la membrana. RAP, una molécula unida a vesículas que también participa en la cascada, se localiza en la región intracelular.La activación de estas moléculas da lugar a dos vías alternativas de la MAP quinasa. Erk 1,2 puede estimularse mediante las cascadas de activación de K-Ras, Raf1 y MEK 1,2, mientras que ERK5 se estimula mediante las cascadas de activación de B-Raf, MEK5 y Erk 5. Sin embargo, aún se desconoce si la PKC (proteína quinasa C) podría activar MEK5.La señalización de la vía PI3 es crucial tanto para la mediación de la supervivencia inducida por neurotrofinas como para la regulación del tráfico vesicular. El receptor trk estimula los heterodímeros de PI3K, lo que provoca la activación de las quinasas PDK-1 y Akt. Akt, a su vez, estimula FRK (factor de transcripción de la familia Forkhead), BAD y GSK-3.Algunos estudios han sugerido que el acoplamiento NGF/TrkA provoca una activación preferente de la vía Ras/MAPK, mientras que el acoplamiento NT3/TrkC provoca una activación preferente de la vía PI3.

• Receptor TrkB