Receptor tipo Toll 9

El receptor tipo Toll 9 es una proteína codificada en humanos por el gen TLR9. TLR9 también se ha denominado CD289 (grupo de diferenciación 289). Pertenece a la familia de receptores tipo Toll (TLR). TLR9 es un receptor importante que se expresa en células del sistema inmunitario, como células dendríticas, macrófagos, células asesinas naturales (NK) y otras células presentadoras de antígenos. TLR9 se expresa en endosomas internalizados desde la membrana plasmática, se une al ADN (preferentemente ADN que contiene CpG no metilados de origen bacteriano o viral) y desencadena cascadas de señalización que conducen a una respuesta de citocinas proinflamatorias. El cáncer, las infecciones y el daño tisular pueden modular la expresión y activación de TLR9. TLR9 también es un factor importante en las enfermedades autoinmunes, y se está investigando activamente el desarrollo de agonistas y antagonistas sintéticos de TLR9 que ayudan a regular la inflamación autoinmune.La familia TLR desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata. Los TLR reciben su nombre debido al alto grado de conservación de la estructura y la función observado entre los TLR de mamíferos y la proteína transmembrana Toll de Drosophila. Los TLR son proteínas transmembrana que se expresan en la superficie celular y el compartimento endocítico, y reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) expresados en agentes infecciosos e inician la señalización para inducir la producción de citocinas necesarias para la inmunidad innata y la posterior inmunidad adaptativa. Los diversos TLR presentan diferentes patrones de expresión.Este gen se expresa preferentemente en tejidos ricos en células inmunitarias, como el bazo, los ganglios linfáticos, la médula ósea y los leucocitos de sangre periférica. Estudios en ratones y humanos indican que este receptor media la respuesta celular a los dinucleótidos CpG no metilados en el ADN bacteriano para generar una respuesta inmunitaria innata.TLR9 suele activarse mediante secuencias CpG no metiladas en las moléculas de ADN. Una vez activado, TLR9 se desplaza desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi y los lisosomas, donde interactúa con MyD88, la proteína principal de su vía de señalización. En esta etapa, TLR9 se escinde para evitar la expresión completa de la proteína en la superficie celular, lo que podría provocar autoinmunidad. Los sitios CpG son relativamente raros (~1 %) en los genomas de vertebrados, en comparación con los genomas bacterianos o el ADN viral. TLR9 se expresa en numerosas células del sistema inmunitario, como linfocitos B, monocitos, células asesinas naturales (NK), queratinocitos, melanocitos y células dendríticas plasmocitoides. TLR9 se expresa intracelularmente, dentro de los compartimentos endosomales, y su función es alertar al sistema inmunitario de infecciones virales y bacterianas mediante su unión al ADN rico en motivos CpG. Las señales de TLR9 activan las células, iniciando reacciones proinflamatorias que resultan en la producción de citocinas como el interferón tipo I, IL-6, TNF e IL-12. También existe evidencia reciente de que TLR9 puede reconocer nucleótidos distintos de los CpG no metilados presentes en genomas bacterianos o virales. Se ha demostrado que TLR9 reconoce híbridos ADN:ARN.La progresión de la expresión de TLR9 durante el cáncer varía considerablemente según el tipo de cáncer. TLR9 podría incluso representar un nuevo e interesante marcador para muchos tipos de cáncer. Se ha demostrado que tanto el cáncer de mama como el carcinoma de células renales disminuyen la expresión de TLR9. En estos casos, niveles más altos se corresponden con mejores resultados. Por el contrario, estudios han mostrado niveles más altos de expresión de TLR9 en pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario, y un pronóstico desfavorable se asocia con una mayor expresión de TLR9 en el cáncer de próstata. También se ha demostrado que el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el glioma aumentan la expresión de TLR9. Si bien estos resultados son muy variables, es evidente que la expresión de TLR9 aumenta la capacidad de invasión y proliferación. No está claro si el cáncer induce la modificación de la expresión de TLR9 o si la expresión de TLR9 acelera su aparición, pero muchos de los mecanismos que regulan el desarrollo del cáncer también influyen en la expresión de TLR9. El daño al ADN y la vía p53 influyen en la expresión de TLR9, y el entorno hipóxico de las células tumorales ciertamente induce la expresión de TLR9, lo que aumenta aún más la capacidad de proliferación de las células cancerosas. También se ha demostrado que el estrés celular está relacionado con la expresión de TLR9. Es posible que el cáncer y TLR9 tengan una relación de retroalimentación, donde la presencia de uno provoca la sobreexpresión del otro. Muchos virus aprovechan esta relación induciendo ciertos patrones de expresión de TLR9 para primero infectar la célula (reducción de la expresión) y luego desencadenar la aparición del cáncer (reducción de la expresión).El virus del papiloma humano es una enfermedad común y generalizada que, si no se trata, puede provocar lesiones epiteliales y cáncer de cuello uterino. La infección por VPH inhibe la expresión de TLR9 en los queratinocitos, lo que suprime la producción de IL-8. Sin embargo, la inhibición de TLR9 por virus oncogénicos es temporal, y las pacientes con VPH crónico presentan niveles más altos de expresión de TLR9 en las células cervicales. De hecho, el aumento de la expresión es tan grave que TLR9 podría utilizarse como biomarcador del cáncer de cuello uterino. La relación entre la lesión epitelial inducida por VPH, la progresión del cáncer y la expresión de TLR9 aún se está investigando.El virus de la hepatitis B disminuye la expresión de TLR9 en células dendríticas primarias (pDC) y células B, lo que destruye la producción de IFNα e IL-6. Sin embargo, al igual que en el VPH, a medida que la enfermedad progresa, la expresión de TLR9 aumenta. El VHB induce una transformación oncogénica que conduce a un entorno celular hipóxico. Este entorno provoca la liberación de ADN mitocondrial, que contiene regiones CpG que pueden unirse a TLR9. Esto induce la sobreexpresión de TLR9 en las células tumorales, a diferencia de la inhibición en las primeras etapas de la infección.El virus de Epstein-Barr, al igual que otros virus oncogénicos, disminuye la expresión de TLR9 en los linfocitos B, lo que disminuye la producción de TNF e IL-6. Se ha descrito que el VEB altera la expresión de TLR9 a nivel de transcripción, traducción y proteína.Los virus de la familia de los poliomavirus destruyen la expresión de TLR9 en los queratinocitos, inhibiendo así la liberación de IL-6 e IL-8. La expresión se regula en el promotor, donde las proteínas antigénicas inhiben la transcripción. Al igual que en la infección por VPH y VHB, la expresión de TLR9 aumenta con la progresión de la enfermedad, probablemente debido a la naturaleza hipóxica del entorno tumoral sólido.El TLR9 se ha identificado como un factor clave en el lupus eritematoso sistémico (LES) y el eritema nodoso leproso (ENL). La pérdida de TLR9 exacerba la progresión del LES y aumenta la activación de las células dendríticas. TLR9 también controla la liberación de IgA e IFN-α en el LES, y la pérdida del receptor aumenta la concentración de ambas moléculas. En el LES, TLR9 y TLR7 tienen efectos opuestos. TLR9 regula la respuesta inflamatoria, mientras que TLR7 la promueve. TLR9 tiene el efecto opuesto en el ENL. TLR9 se expresa en niveles elevados en los monocitos de pacientes con ENL y está vinculado positivamente con la secreción de las citocinas proinflamatorias TNF, IL-6 e IL-1β. Los agonistas y antagonistas de TLR9 pueden ser útiles en el tratamiento de diversas afecciones inflamatorias, y la investigación en esta área es activa. También se ha demostrado que las enfermedades tiroideas autoinmunes se correlacionan con un aumento en la expresión de TLR9 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Los pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes también presentan niveles más altos de la proteína nuclear HMGB1 y la proteína RAGE, que juntas actúan como un ligando para TLR9. HMGB1 se libera de las células lisadas o dañadas. El complejo HMGB1-ADN se une entonces a RAGE y activa TLR9. TLR9 puede funcionar a través de MyD88, una molécula adaptadora que aumenta la expresión de NF-κB. Sin embargo, las enfermedades tiroideas autoinmunes también aumentan la sensibilidad de las vías independientes de MyD88. Estas vías finalmente conducen a la producción de citocinas proinflamatorias en PMBC para pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes también pueden ser desencadenadas por células activadas que experimentan apoptosis y son engullidas por células presentadoras de antígenos. La activación celular conduce a la desmetilación, que expone las regiones CpG del ADN del huésped, lo que permite que se active una respuesta inflamatoria a través de TLR9. Si bien es posible que TLR9 también reconozca ADN no metilado, sin duda TLR9 desempeña un papel en la autoinmunidad inducida por fagocitosis.Las respuestas inflamatorias mediadas por las vías TLR9 pueden ser activadas por secuencias CpG no metiladas presentes en el ADN mitocondrial humano. Normalmente, las mitocondrias dañadas se digieren mediante autofagia en los cardiomiocitos, y el ADN mitocondrial es digerido por la enzima DNasa II. Sin embargo, las mitocondrias que escapan a la digestión mediante la vía lisosómica/autofagia pueden activar la inflamación inducida por TLR9 a través de la vía NF-κB. La expresión de TLR9 en corazones con sobrecarga de presión provoca un aumento de la inflamación debido a las mitocondrias dañadas y a la activación del sitio de unión de CpG en TLR9.Existe evidencia de que TLR9 podría influir en la salud cardíaca de personas que ya han sufrido un infarto de miocardio. En ensayos con ratones, los ratones deficientes en TLR9 presentaron una menor proliferación de miofibroblastos, lo que significa que la recuperación del músculo cardíaco está relacionada con la expresión de TLR9. Además, las secuencias CpG de clase B inducen la proliferación y diferenciación de fibroblastos a través de la vía NF-κB, la misma vía que inicia las reacciones proinflamatorias en la respuesta inmunitaria. TLR9 muestra actividad específica en fibroblastos postinfarto, induciéndolos a diferenciarse en miofibroblastos y acelerando la reparación del tejido del ventrículo izquierdo. A diferencia de lo que ocurre antes del infarto de miocardio, los cardiomiocitos en corazones en recuperación no inducen una respuesta inflamatoria a través de la vía TLR9/NF-κB. En cambio, la vía conduce a la proliferación y diferenciación de fibroblastos.Los recuerdos surgen cuando las neuronas del hipocampo responden a la información, y un subconjunto de estas neuronas se ensamblan en un microcircuito que representa el recuerdo. Este proceso parece implicar a menudo la activación de la señalización TLR9, asociada con la formación de complejos de reparación de daños en el ADN centrosómico.Se están probando nuevos tratamientos inmunomoduladores que implican la administración de oligonucleótidos de ADN artificiales con el motivo CpG. El ADN CpG tiene aplicaciones en el tratamiento de alergias como el asma, la inmunoestimulación contra el cáncer, la inmunoestimulación contra patógenos y como adyuvante en vacunas.

• Lefitolimod (MGN1703) en combinación con ipilimumab (Yervoy) ha iniciado ensayos clínicos para tratar pacientes con malignidades sólidas avanzadas.
• Estudios en curso están investigando SD-101 en combinación con pembrolizumab (Keytruda), una terapia anti-PD-1 desarrollada por Merck.
• Un ensayo de fase 1/2 está en curso con tilsotolimod (IMO-2125) en combinación con ipilimumab, una terapia anti-CTLA-4 desarrollada por Bristol-Myers Squibb en pacientes de melanoma refractario anti-PD-1. La FDA también concedió la designación de vía rápida para tilsotolimod en combinación con ipilimumab para el tratamiento del melanoma metastásico refractario PD-1. En 2018 comenzó un ensayo mundial de fase 3 (NCT03445533) en la misma población.

• TLR9 ha demostrado interactuar con RNF216.
• El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está ligado constitutivamente a TLR9.
• Puede ser activado por CpG Oligodeoxynucleótidos como Agatolimod.

• TLR9+proteína,+humana en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.
• Reseña de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt: Q9EQU3 (Receptor Mouse Toll-like 9) en el PDBe-KB.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.