Receptor tipo Toll 2

El receptor tipo Toll 2, también conocido como TLR2, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TLR2. TLR2 también ha sido designado como CD282 (grupo de diferenciación 282). TLR2 es uno de los receptores tipo Toll y desempeña un papel en el sistema inmunológico. TLR2 es una proteína de membrana, un receptor, que se expresa en la superficie de ciertas células y reconoce sustancias extrañas y transmite señales apropiadas a las células del sistema inmunológico.

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de receptores tipo Toll (TLR), que desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata. Los TLR están altamente conservados desde la Drosophila hasta los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales. Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan en agentes infecciosos y median la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz. Los diversos TLR muestran diferentes patrones de expresión. Este gen se expresa con mayor abundancia en los leucocitos de sangre periférica y media la respuesta del huésped a las bacterias grampositivas y a las levaduras mediante la estimulación de NF-κB.

En el intestino, el TLR2 regula la expresión de CYP1A1, que es una enzima clave en la desintoxicación de hidrocarburos aromáticos policíclicos cancerígenos como el benzo(a)pireno.

El sistema inmunitario reconoce los patógenos extraños y los elimina. Esto ocurre en varias fases. En la fase de inflamación temprana, los patógenos son reconocidos por anticuerpos que ya están presentes (innatos o adquiridos a través de una infección previa; ver también reactividad cruzada). Los componentes del sistema inmunitario (p. ej. el complemento) se unen a los anticuerpos y se mantienen cerca, en reserva para desactivarlos mediante fagocitosis por células depuradoras (p. ej. macrófagos). Las células dendríticas también son capaces de fagocitar, pero no lo hacen con el propósito de eliminar directamente el patógeno, sino que se infiltran en el bazo y los ganglios linfáticos, y cada uno presenta allí componentes de un antígeno, como resultado de lo cual se forman anticuerpos específicos que reconocen precisamente ese antígeno.

Sin embargo, estos anticuerpos recién formados llegarían demasiado tarde en caso de una infección aguda, por lo que lo que conocemos como "inmunología" constituye sólo la segunda mitad del proceso. Como esta fase siempre comenzaría demasiado tarde para desempeñar un papel esencial en el proceso de defensa, se aplica un principio de acción más rápida antes de ella, que se da sólo en formas de vida que están filogenéticamente más desarrolladas.

En este caso entran en juego los llamados receptores de reconocimiento de patrones, que reconocen las características estructurales básicas de moléculas que no son innatas al organismo huésped, como por ejemplo los lípidos con una estructura química básica totalmente diferente. Estos receptores se unen directamente a las células del sistema inmunitario y provocan la activación inmediata de sus respectivas células inmunitarias no específicas.

Un claro ejemplo de este tipo de ligando extraño es la endotoxina bacteriana, cuyos efectos se conocen desde hace generaciones. Cuando entra en el torrente sanguíneo provoca la activación sistemática de la respuesta de fase temprana, con todos los efectos secundarios del shock séptico. Esto se conoce en el laboratorio como el fenómeno de Shwartzman. El efecto buscado es movilizar al organismo para el combate, por así decirlo, y eliminar la mayoría de los patógenos.

El receptor de superficie de membrana TLR2 reconoce muchas sustancias bacterianas, fúngicas, virales y algunas endógenas. En general, esto da como resultado la captación (internalización, fagocitosis) de moléculas unidas por endosomas/fagosomas y la activación celular; así, elementos de la inmunidad innata como macrófagos, PMN y células dendríticas asumen funciones de defensa inmunitaria no específica, las células B B1a y MZ forman los primeros anticuerpos y en el proceso se inicia la formación de anticuerpos específicos. Las citocinas que participan en esto incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y varias interleucinas (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12). Antes de que se conocieran los TLR, varias de las sustancias mencionadas se clasificaban como modulinas. Debido al patrón de citocinas, que se corresponde más estrechamente con Th1, se observa una desviación inmunitaria en esta dirección en la mayoría de los modelos experimentales, alejándose de las características Th2. Se están desarrollando conjugados como vacunas o ya se están utilizando sin conocimiento previo.

Una peculiaridad reconocida por primera vez en 2006 es la expresión de TLR2 en las células Treg (un tipo de célula T), que experimentan tanto una proliferación controlada por TCR como una inactivación funcional. Esto conduce a la desinhibición de la fase de inflamación temprana y a la formación de anticuerpos específicos. Tras una reducción en el recuento de patógenos, hay muchos Treg específicos de patógenos que, ahora sin una señal de TLR2, se activan e inhiben las reacciones inmunitarias específicas e inflamatorias (véase también TNF-β, IL-10). La literatura más antigua que atribuye un efecto estimulante de la inmunidad directo a través de TLR2 a una molécula determinada debe interpretarse a la luz del hecho de que los knockouts de TLR2 empleados suelen tener muy pocos Treg.

Se han descrito polimorfismos funcionalmente relevantes que provocan deterioro funcional y, por lo tanto, en general, tasas de supervivencia reducidas, en particular en infecciones/sepsis con bacterias grampositivas.

La transducción de señales se muestra en el receptor tipo Toll.

TLR2 se expresa en la microglia, las células de Schwann, los monocitos, los macrófagos, las células dendríticas, los leucocitos polimorfonucleares (PMN o PML), las células B (B1a, MZ B, B2) y las células T, incluidas las Tregs (células T reguladoras CD4+CD25+). En algunos casos, se presenta en un heterodímero (molécula de combinación), por ejemplo, emparejado con TLR-1 o TLR-6. TLR2 también se encuentra en los epitelios de las vías respiratorias, los alvéolos pulmonares, los túbulos renales y las cápsulas de Bowman en los corpúsculos renales. TLR2 también se expresa en las células epiteliales intestinales y en subconjuntos de células mononucleares de la lámina propia en el tracto gastrointestinal. En la piel, se encuentra en los queratinocitos y las glándulas sebáceas; Aquí se induce la enzima spc1, lo que permite la formación de un sebo bactericida.

Se ha observado que el gen TLR2 está regulado de forma progresivamente negativa en los queratinocitos neoplásicos positivos al virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes niveles de malignidad. Por este motivo, es probable que el gen TLR2 esté asociado con la tumorogénesis y pueda ser un posible marcador pronóstico de la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino.

Se ha informado que los siguientes ligandos son agonistas del receptor tipo Toll 2:

Se ha demostrado que el TLR 2 interactúa con el TLR 1 y el TOLLIP. Se ha demostrado que el TLR2 puede interactuar con la proteína espícula y la proteína E del SARS-CoV-2. El resultado de estas interacciones puede ser la activación del sistema inmunitario.

TLR2 se encuentra en la membrana plasmática, donde responde a los PAMP que contienen lípidos, como el ácido lipoteicoico y los lipopéptidos que contienen cisteína di- y triacilada. Lo hace formando complejos diméricos con TLR 1 o TLR6 en la membrana plasmática. Se demostraron las interacciones de TLR2 con los glicofosfatidilinositoles de Plasmodium falciparum y se predijo computacionalmente una estructura detallada de las interacciones TLR-GPI.

Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del TLR2 y para algunos de ellos se ha descrito una asociación con una progresión más rápida y un curso más grave de la sepsis en pacientes graves. No se encontró asociación con la aparición de una infección estafilocócica grave. Además, un estudio reciente informó que el rs111200466, un polimorfismo de inserción/deleción del promotor del TLR2, es un factor pronóstico en la progresión de la enfermedad por VIH-1. Los autores demostraron una correlación del polimorfismo con una progresión más rápida hacia el resultado de CD4+ < 200 células/μL para los portadores del alelo delecionado.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.