Receptor tipo Toll 11

El receptor tipo Toll 11 (TLR11) es una proteína codificada por el gen TLR11 en ratones y ratas, mientras que en humanos está representada por un pseudogén. El TLR11 pertenece a la familia de receptores tipo Toll (TLR) y a la superfamilia de receptores de interleucina-1/receptor tipo Toll, y se encuentra en los endosomas. En ratones, se ha demostrado que el TLR11 reconoce la flagelina (bacteriana) y la profilina (eucariota) presentes en ciertos microbios, lo que contribuye a la propagación de la respuesta inmunitaria del huésped. El TLR11 desempeña un papel fundamental en la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, mediante la activación del factor de necrosis tumoral alfa, la respuesta a la interleucina 12 (IL-12) y la secreción de interferón gamma (IFN-gamma). TLR11 desencadena una respuesta inmunitaria contra múltiples microbios, entre ellos Toxoplasma gondii (T. gondii), especies de Salmonella y E. coli uropatógena, y probablemente muchas otras especies debido a la naturaleza altamente conservada de la flagelina y la profilina.

Las proteínas de la familia TLR son receptores de reconocimiento de patrones cuya función es alertar al sistema inmunitario de la presencia de invasores externos. Estos invasores pueden ser bacterias, virus, hongos o parásitos. Cada TLR tiene tres dominios que componen su estructura general: una región de repetición rica en leucina (LRR), un dominio transmembrana y un dominio del receptor Toll/Interleucina-1 (TIR). La región LRR de TLR11 interactúa con la profilina de T. gondii y la E. coli uropatógena. Se localiza en el compartimento endosómico de la célula, con la región LRR orientada hacia el endosoma. Este dominio une TLR11 a la membrana endosómica y conecta la región LRR con el dominio TIR. Por último, el dominio TIR reside en el lado citosólico de la célula. Su función es iniciar una señal que activará la vía Toll en la célula. El objetivo final de la vía Toll es la expresión de genes por los factores de transcripción NF-κB y AP-1, que inician una respuesta inmunitaria al patógeno.El TLR11 se expresa en macrófagos, células dendríticas y células epiteliales del hígado, riñón y vejiga.Muchos mamíferos, incluidos los humanos, poseen el gen TLR11. Sin embargo, solo el TLR11 de algunas especies puede codificar con éxito la proteína funcional que desempeña un papel activo en la respuesta inmunitaria innata. El TLR11 humano contiene codones de terminación, lo que significa que la proteína TLR11 funcional no se encuentra en humanos. Todo el conocimiento colectivo sobre la función y la inmunopatología del TLR11 proviene de experimentos con otros animales, a menudo ratones.Experimentos con TLR11 de ratón, tanto in vivo como in vitro, han revelado mucho sobre su función biológica. TLR11 desempeña un papel fundamental como "centinela" del sistema inmunitario innato. Como todos los TLR, TLR11 distingue entre moléculas propias y ajenas. Cuando una infección de T. gondii o E. coli uropatógena alcanza una célula huésped que expresa TLR11 en su superficie, la región LRR se une al patógeno y activa la vía Toll a través del dominio TIR. El factor de transcripción NF-κB, al final de la vía, transcribe citocinas proinflamatorias (como IL-12) y quimiocinas. La activación de la vía Toll también provoca la expresión de moléculas coestimulantes en las células dendríticas, que a su vez activan las células CD4 vírgenes en los ganglios linfáticos.

T. gondii es un parásito apicomplejo que puede causar infecciones en humanos. El parásito puede vivir en muchos mamíferos y aves, pero realiza la parte sexual de su ciclo vital en los gatos. Las heces felinas de gatos infectados o la carne poco cocida de ganado infectado contienen ooquistes de T. gondii. Su ingestión podría provocar toxoplasmosis, una enfermedad que, en su peor momento, puede causar encefalitis o aborto espontáneo, ya que se transmite de la madre al feto.

T. gondii y otros parásitos apicomplejos dependen de la movilidad de deslizamiento dependiente de la actina para acceder al cuerpo. Esta forma de movimiento celular requiere profilina, una proteína de unión a filamentos de actina que ayuda a reestructurar el citoesqueleto de actina. Sin profilina, T. gondii aún puede crecer y replicarse, pero pierde la capacidad de atravesar capas celulares y barreras biológicas para infectar. Por lo tanto, la profilina es una proteína conservada y esencial para la eficacia de la infección por T. gondii.

La profilina de T. gondii es un ligando crucial para el TLR11 en los parásitos. Induce preferentemente la producción de IL-12 en las células dendríticas que se comunican con las células asesinas naturales y los linfocitos T citotóxicos. En un estudio, ratones modificados genéticamente para no expresar TLR11 (ratones knock-out) no desarrollaron la respuesta de IL-12 tras la estimulación con profilina. Las células dendríticas de los ratones knock-out tampoco migraron a los ganglios linfáticos, lo que detuvo el inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa.Además, los ratones que carecen del gen TLR11 son susceptibles a la pancreatitis, la necrosis de las células grasas y el aumento de los reactantes inflamatorios. La pancreatitis también es una respuesta patológica en humanos a la infección por T. gondii. Los ratones de tipo silvestre son capaces de producir una respuesta inmunitaria, caracterizada por la producción de IL-12 e IFN-gamma, que no se observa en humanos, quienes carecen de una proteína TLR11 funcional.La E. coli uropatógena es una bacteria que causa infecciones del tracto urinario. La infección comienza con la colonización de la uretra. La infección suele ascender y puede residir principalmente en la vejiga o los riñones, aunque estos últimos son más peligrosos debido a la posibilidad de transmisión de patógenos al torrente sanguíneo.El TLR11 se expresa en las células epiteliales del riñón y la vejiga de ratón, las células que recubren el tracto urinario y protegen el tejido subyacente. En otro estudio de TLR11 en ratones, la exposición de bacterias uropatógenas humanas de E. coli a células de ratón que expresaban TLR11 resultó en la activación de NF-kappa B. Si bien las vejigas de ratones silvestres y deficientes en TLR11 estaban infectadas casi por igual, los riñones de los ratones sin TLR11 tenían 10.000 veces más bacterias y mostraron una mayor respuesta inflamatoria que los riñones normales de ratón. El TLR11 parece reconocer un patrón en E. coli uropatógena y puede prevenir la infección ascendente.Es importante señalar que los ratones, como especie, no padecen infecciones del tracto urinario como los humanos, a menos que parte de su respuesta inmunitaria TLR11 se vuelva inoperante. Con un TLR11 funcional, los humanos podrían no sucumbir a las infecciones del tracto urinario tan fácilmente.