Receptor quinasa acoplado a proteína G
Las quinasas de receptores acoplados a proteína G (GPCRKs, GRKs) son una familia de quinasas de proteína dentro del grupo de quinasas AGC (proteína quinasa A, proteína quinasa G, proteína quinasa C). Como todas las quinasas AGC, las GRK usan ATP para agregar fosfato a los residuos de serina y treonina en ubicaciones específicas de las proteínas objetivo. En particular, las GRK fosforilan dominios intracelulares de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs). Las GRK funcionan en tándem con las proteínas arrestinas para regular la sensibilidad de los GPCR para estimular las vías de señalización independientes de la proteína G y la proteína G heterotriméricas posteriores.
Tipos de GRK
| Nombre | Notas | Gene | OMIM |
|---|---|---|---|
| Kinase receptor de proteína G 1 | Rhodopsin kinase | GRK1 | 180381 |
| Kinase de receptores de proteína G | β-Cinasa receptora adrenergica 1 (βARK1) | ADRBK1 | 109635 |
| G proteína-coupled receptor kinase 3 | β-Kinase receptora adrenérgica 2 (βARK2) | ADRBK2 | 109636 |
| G proteína-coupled receptor kinase 4 | Polimorfismo asociado con hipertensión | GRK4 | 137026 |
| G proteína-coupled receptor kinase 5 | Polimorfismo asociado con cardioprotección | GRK5 | 600870 |
| G proteína-coupled receptor kinase 6 | Los ratones Knockout son súper sensibles a las drogas dopaminérgicas | GRK6 | 600869 |
| G de proteína coronada receptor 7 | Cone opsin kinase | GRK7 | 606987 |
GRK activity and regulation
Las GRK se encuentran normalmente en un estado inactivo, pero su actividad quinasa se estimula mediante la unión a un GPCR activado por ligando (en lugar de por fosforilación reguladora como es común en otras quinasas AGC). Debido a que solo hay siete GRK (de las cuales solo 4 se expresan ampliamente en todo el cuerpo) pero más de 800 GPCR humanos, las GRK parecen tener una selectividad limitada del sitio de fosforilación y están reguladas principalmente por el estado activo del GPCR.
Las quinasas de los receptores acoplados a la proteína G fosforilan los receptores acoplados a la proteína G activados, lo que promueve la unión de una proteína arrestina al receptor. Los residuos de serina y treonina fosforilados en los GPCR actúan como sitios de unión y activadores de las proteínas arrestina. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado evita la estimulación del receptor por parte de las proteínas transductoras de la proteína G heterotrimérica, bloqueando su señalización celular y dando como resultado la desensibilización del receptor. La unión de la arrestina también dirige a los receptores a vías de internalización celular específicas, eliminando los receptores de la superficie celular y también evitando una activación adicional. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado también permite la señalización del receptor a través de las proteínas asociadas a la arrestina. Por lo tanto, el sistema GRK/arrestina actúa como un interruptor de señalización complejo para los receptores acoplados a la proteína G.
Las GRK pueden ser reguladas por eventos de señalización en las células, tanto en mecanismos de retroalimentación directa donde las señales del receptor alteran la actividad de GRK con el tiempo, como debido a señales que emanan de vías distintas de un sistema GPCR/GRK particular de interés. Por ejemplo, GRK1 es regulada por la proteína sensora de calcio recoverina: la recoverina unida al calcio se une directamente a GRK1 para inhibir su capacidad de fosforilar y desensibilizar la rodopsina, el GPCR visual en la retina, en las células de bastón de la retina activadas por la luz, ya que la activación de la luz aumenta el calcio intracelular en estas células, mientras que en los ojos adaptados a la oscuridad, los niveles de calcio son bajos en las células de bastón y GRK1 no es inhibido por recoverina. Las GRK no visuales son inhibidas en cambio por la proteína de unión al calcio calmodulina. GRK2 y GRK3 comparten un dominio de homología de pleckstrina (PH) en el extremo carboxilo terminal que se une a las subunidades beta/gamma de la proteína G, y la activación de las proteínas G heterotriméricas por GPCR libera este complejo beta/gamma libre que se une a GRK2/3 para reclutar estas quinasas a la membrana celular precisamente en la ubicación del receptor activado, aumentando la actividad de GRK para regular el receptor activado. La actividad de GRK2 puede ser modulada por su fosforilación por la proteína quinasa A o la proteína quinasa C, y por la modificación postraduccional de las cisteínas por S-nitrosilación.
GRK Estructuras
Se han obtenido estructuras cristalinas de rayos X para varias GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 y GRK6), solas o unidas a ligandos. En general, las GRK comparten homología de secuencia y organización de dominios en la que el dominio catalítico de la proteína quinasa central está precedido por un dominio con homología con el dominio activo de las proteínas reguladoras de la señalización de la proteína G, las proteínas RGS (el dominio de homología RGS, RH) y es seguido por una región reguladora de cola terminal carboxilo variable. En las proteínas plegadas, el dominio de la quinasa forma una estructura de quinasa de bilobulado típica con un sitio activo de unión de ATP central. El dominio RH está compuesto por una región alfa-helicoidal formada a partir de la secuencia amino terminal más un tramo corto de secuencia que sigue al dominio de la quinasa que proporciona 2 hélices adicionales y hace contactos extensos con un lado del dominio de la quinasa. El modelado y la mutagénesis sugieren que el dominio RH detecta la activación de GPCR para abrir el sitio activo de la quinasa.
Funciones fisiológicas GRK
GRK1 está involucrado en la fosforilación y desactivación de la rodopsina en la visión, junto con la arrestina-1, también conocida como antígeno S. Los defectos en GRK1 resultan en la ceguera nocturna estacionaria de Oguchi. GRK7 regula de manera similar la fosforilación y desactivación de la opsina de los conos en la visión del color, junto con la arrestina de los conos, también conocida como arrestina-4 o arrestina X.
La GRK2 se identificó por primera vez como una enzima que fosforilaba el receptor adrenérgico beta-2 y originalmente se la llamó quinasa del receptor adrenérgico beta (βARK o ββARK1). La GRK2 se sobreexpresa en la insuficiencia cardíaca y su inhibición podría utilizarse para tratar la insuficiencia cardíaca en el futuro.
Los polimorfismos del gen GRK4 se han relacionado con la hipertensión tanto genética como adquirida, actuando en parte a través de los receptores de dopamina renales. GRK4 es el gen GRK más expresado a nivel de ARNm en las espermátidas en maduración, pero los ratones que carecen de GRK4 siguen siendo fértiles, por lo que su papel en estas células sigue siendo desconocido.
En los seres humanos, un polimorfismo de la secuencia GRK5 en el residuo 41 (leucina en lugar de glutamina), que es más común en individuos con ascendencia africana, conduce a una desensibilización elevada mediada por GRK5 de los receptores beta2-adrenérgicos de las vías respiratorias, un objetivo farmacológico en el asma. En el pez cebra y en los seres humanos, la pérdida de la función de GRK5 se ha asociado con defectos cardíacos debido a la heterotaxia, una serie de defectos del desarrollo que surgen de una lateralidad izquierda-derecha inadecuada durante la organogénesis.
En el ratón, la regulación de los receptores de dopamina D2 en la región del cuerpo estriado del cerebro por GRK6 altera la sensibilidad a los fármacos psicoestimulantes que actúan a través de la dopamina, y se ha implicado a GRK6 en la enfermedad de Parkinson y en los efectos secundarios de la disquinesia de la terapia antiparkinsoniana con el fármaco L-DOPA.
Funciones de los GRK que no son del GRK
Las GRK también fosforilan sustratos que no son GPCR. GRK2 y GRK5 pueden fosforilar algunos receptores de tirosina quinasa, incluido el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF).
Las GRK también regulan las respuestas celulares independientemente de su actividad quinasa. En particular, se sabe que la quinasa 2 del receptor acoplado a proteína G interactúa con un repertorio diverso de proteínas asociadas que no son GPCR, pero otras GRK también tienen parejas que no son GPCR. El dominio de homología RGS (RH) de GRK2 y GRK3 se une a las subunidades de proteína G heterotriméricas de la familia Gq, pero a pesar de que estos dominios RH no pueden actuar como proteínas activadoras de GTPasa como las proteínas RGS tradicionales para desactivar la señalización de la proteína G, esta unión reduce la señalización de Gq secuestrando las proteínas G activas de sus proteínas efectoras, como la fosfolipasa C-beta.
Véase también
- Downregulation and upregulation
- Desensibilización
- Receptor de la proteína G
- Fosforilación
- Kinase Protein
Referencias
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Más lectura
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