Receptor nuclear

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Estructura cristalográfica de un heterodimer de los receptores nucleares PPAR-γ (verde) y RXR-α (ciano) obligados a doble ADN (magenta) y dos moléculas del coactivador NCOA2 (rojo). El antagonista PPAR-γ GW9662 y el ácido agonista RXR-α se describen como modelos de llenado de espacio (carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, cloro = verde).

En el campo de la biología molecular, los receptores nucleares son una clase de proteínas responsables de detectar esteroides, hormonas tiroideas, vitaminas y otras moléculas determinadas. Estos receptores intracelulares trabajan con otras proteínas para regular la expresión de genes específicos, controlando así el desarrollo, la homeostasis y el metabolismo del organismo.

Los receptores nucleares se unen directamente al ADN y regulan la expresión de los genes adyacentes; por lo tanto, estos receptores se clasifican como factores de transcripción. La regulación de la expresión génica por parte de los receptores nucleares a menudo ocurre en presencia de un ligando, una molécula que afecta el comportamiento del receptor. La unión del ligando a un receptor nuclear da como resultado un cambio conformacional que activa el receptor. El resultado es una regulación positiva o negativa de la expresión génica.

Una propiedad única de los receptores nucleares que los diferencia de otras clases de receptores es su control directo del ADN genómico. Los receptores nucleares desempeñan papeles clave tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis adulta. Como se analiza a continuación, los receptores nucleares se clasifican según su mecanismo u homología.

Distribución de especies

Los receptores nucleares son específicos de los metazoos (animales) y no se encuentran en protistas, algas, hongos o plantas. Entre los linajes animales de ramificación temprana con genomas secuenciados, se han reportado dos de la esponja Amphimedon queenslandica, dos de la medusa peine Mnemiopsis leidyi, cuatro del placozoo Trichoplax adhaerens y 17 del cnidario Nematostella vectensis. Hay 270 receptores nucleares solo en el gusano redondo Caenorhabditis elegans, 21 en la mosca de la fruta y otros insectos, 73 en el pez cebra. Los humanos, los ratones y las ratas tienen respectivamente 48, 49 y 47 receptores nucleares cada uno.

Ligands

Estructuras de ligandos de receptores nucleares endógenos seleccionados y el nombre del receptor al que cada uno se une.

Los ligandos que se unen a los receptores nucleares y los activan incluyen sustancias lipofílicas como las hormonas endógenas, las vitaminas A y D y las hormonas xenobióticas. Debido a que la expresión de una gran cantidad de genes está regulada por los receptores nucleares, los ligandos que activan estos receptores pueden tener efectos profundos en el organismo. Muchos de estos genes regulados están asociados con diversas enfermedades, lo que explica por qué los objetivos moleculares de aproximadamente el 13% de los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se dirigen a los receptores nucleares.

Varios receptores nucleares, denominados receptores huérfanos, no tienen ligandos endógenos conocidos (o al menos generalmente aceptados). Algunos de estos receptores, como FXR, LXR y PPAR, se unen a varios intermediarios metabólicos, como ácidos grasos, ácidos biliares y/o esteroles, con una afinidad relativamente baja. Por lo tanto, estos receptores pueden funcionar como sensores metabólicos. Otros receptores nucleares, como CAR y PXR, parecen funcionar como sensores xenobióticos que regulan positivamente la expresión de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan estos xenobióticos.

Estructura

La mayoría de los receptores nucleares tienen masas moleculares de entre 50.000 y 100.000 daltons.

Los receptores nucleares tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios:

  • (A-B) Dominio reglamentario N-terminal: Contiene la función de activación 1 (AF-1) cuya acción es independiente de la presencia de ligand. La activación transcripcional de AF-1 es normalmente muy débil, pero sí sinergia con AF-2 en el dominio E (ver más abajo) para producir una regulación más robusta de la expresión génica. El dominio A-B es muy variable en secuencia entre varios receptores nucleares.
  • (C) dominio de unión de ADN (DBD): Dominio altamente conservado que contiene dos dedos de zinc que se unen a secuencias específicas de ADN llamados elementos de respuesta hormonal (HRE). Recientemente, un nuevo motivo de dedo de zinc (CHC2) se identifica en NRs parasitarios de alambrado.
  • (D) Región de la cuenca: Pensamos ser un dominio flexible que conecta el DBD con el LBD. Influences intracellular trafficking and subcellular distribution with a target peptide sequence.
  • (E) Dominio vinculante de ligand (LBD): Moderadamente conservado en secuencia y altamente conservado en estructura entre los diversos receptores nucleares. La estructura de la LBD se conoce como un emparedado alfa helical en el que tres helices anti alfa paralelas (el relleno sandwich) están flanqueados por dos helices alfa de un lado y tres de otro (el "pan"). La cavidad de unión ligando está dentro del interior del LBD y justo debajo de tres bocadillos antialfa helicoidal "filling". Junto con el DBD, el LBD contribuye a la interfaz de dimerización del receptor y, además, une coactivador y proteínas Corepressor. El LBD también contiene la función de activación 2 (AF-2) cuya acción depende de la presencia de ligando atado, controlada por la conformación de helix 12 (H12).
  • (F) Dominio C-terminal: Altamente variable en secuencia entre varios receptores nucleares.

Los dominios de unión al ADN (C) y de unión al ligando (E) están bien plegados de forma independiente y son estructuralmente estables, mientras que los dominios N-terminal (A/B), de la región bisagra (D) y opcionalmente C-terminal (F) pueden ser conformacionalmente flexibles y desordenados. Las orientaciones relativas de los dominios son muy diferentes si se comparan tres estructuras cristalinas multidominio conocidas, dos de ellas unidas a DR1 (DBD separados por 1 pb), una unida a DR4 (por 4 pb).

Structural Organization of Nuclear Receptors
Top – Esquemática secuencia de aminoácidos 1D de un receptor nuclear.
Bottom – Estructuras 3D de las regiones del DBD (que llegan al ADN) y del LBD (que llegan a la hormona) del receptor nuclear. Las estructuras mostradas son del receptor de estrógeno. Las estructuras experimentales de dominio N-terminal (A/B), región de bisagra (D) y dominio C-terminal (F) no se han determinado por lo tanto están representadas por líneas rojas, púrpuras y de color naranja, respectivamente.

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción nuclear de clase I. Un receptor nuclear de clase I (NR), en ausencia de ligand, se encuentra en el citosol. La unión hormonal a la NR desencadena la disociación de proteínas de choque térmico (HSP), la dimerización y la translocación al núcleo, donde la NR se une a una secuencia específica de ADN conocida como un elemento de respuesta hormonal (HRE). El complejo de ADN de los receptores nucleares a su vez recluta otras proteínas que son responsables de la transcripción del ADN aguas abajo en el MRNA, que eventualmente se traduce en proteínas, lo que da lugar a un cambio en la función celular.
Mecanismo de acción nuclear de clase II. Un receptor nuclear de clase II (NR), independientemente del estado de unión de ligando, se encuentra en el núcleo ligado al ADN. Para ilustrar, el receptor nuclear mostrado aquí es el receptor de hormona tiroidea (TR) heterodimerizado al RXR. En ausencia de ligando, el TR está ligado a la proteína corepresor. Ligand binding to TR provoca una disociación de la proteína coactivadora y el reclutamiento de Corepressor, que, a su vez, recluta proteínas adicionales como la polimerasa RNA que son responsables de la transcripción del ADN aguas abajo en ARN y eventualmente proteínas.

Los receptores nucleares son proteínas multifuncionales que transducen señales de sus ligandos afines. Los receptores nucleares (NR) pueden clasificarse en dos grandes clases según su mecanismo de acción y distribución subcelular en ausencia de ligando.

Las sustancias lipofílicas pequeñas, como las hormonas naturales, se difunden a través de la membrana celular y se unen a los receptores nucleares ubicados en el citosol (NR de tipo I) o el núcleo (NR de tipo II) de la célula. La unión provoca un cambio conformacional en el receptor que, dependiendo de la clase de receptor, desencadena una cascada de eventos posteriores que dirigen a los NR a sitios de regulación de la transcripción del ADN que dan como resultado una regulación positiva o negativa de la expresión génica. Por lo general, funcionan como homo/heterodímeros. Además, también se han identificado dos clases adicionales, el tipo III, que es una variante del tipo I, y el tipo IV, que se unen al ADN como monómeros.

En consecuencia, los receptores nucleares pueden subdividirse en las siguientes cuatro clases mecanísticas:

Tipo I

La unión del ligando a los receptores nucleares de tipo I en el citosol da como resultado la disociación de las proteínas de choque térmico, la homodimerización, la translocación (es decir, el transporte activo) desde el citoplasma hacia el núcleo celular y la unión a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal (ERH). Los receptores nucleares de tipo I se unen a los ERH que consisten en dos semisitios separados por una longitud variable de ADN, y el segundo semisitio tiene una secuencia invertida con respecto al primero (repetición invertida). Los receptores nucleares de tipo I incluyen miembros de la subfamilia 3, como el receptor de andrógenos, los receptores de estrógenos, el receptor de glucocorticoides y el receptor de progesterona.

Se ha observado que algunos de los receptores nucleares de la subfamilia 2 de NR pueden unirse a HRE de repetición directa en lugar de a HRE de repetición invertida. Además, algunos receptores nucleares se unen como monómeros o dímeros, con un solo dominio de unión al ADN del receptor unido a un solo HRE de medio sitio. Estos receptores nucleares se consideran receptores huérfanos, ya que sus ligandos endógenos aún se desconocen.

El complejo receptor nuclear/ADN recluta entonces otras proteínas que transcriben el ADN aguas abajo del HRE en ARN mensajero y, finalmente, en proteína, lo que provoca un cambio en la función celular.

Tipo II

Los receptores de tipo II, a diferencia de los de tipo I, se mantienen en el núcleo independientemente del estado de unión del ligando y, además, se unen como heterodímeros (normalmente con RXR) al ADN. En ausencia de ligando, los receptores nucleares de tipo II suelen formar complejos con proteínas correpresoras. La unión del ligando al receptor nuclear provoca la disociación del correpresor y el reclutamiento de proteínas coactivadoras. A continuación, se reclutan proteínas adicionales, incluida la ARN polimerasa, al complejo NR/ADN que transcribe el ADN en ARN mensajero.

Los receptores nucleares de tipo II incluyen principalmente la subfamilia 1, por ejemplo, el receptor de ácido retinoico, el receptor X de retinoide y el receptor de la hormona tiroidea.

Tipo III

Los receptores nucleares de tipo III (principalmente la subfamilia 2 de NR) son similares a los receptores de tipo I en que ambas clases se unen al ADN como homodímeros. Sin embargo, los receptores nucleares de tipo III, a diferencia del tipo I, se unen a los receptores de repetición directa en lugar de a los de repetición invertida.

Tipo IV

Los receptores nucleares de tipo IV se unen como monómeros o dímeros, pero sólo un único dominio de unión al ADN del receptor se une a un único medio sitio HRE. Se encuentran ejemplos de receptores de tipo IV en la mayoría de las subfamilias NR.

Dimerization

Los receptores nucleares humanos son capaces de dimerizarse con muchos otros receptores nucleares (dimerización homotípica), como se ha demostrado a partir de experimentos a gran escala con Y2H y de esfuerzos de minería de textos de la literatura que se centraron en interacciones específicas. Sin embargo, existe especificidad, ya que los miembros de la misma subfamilia tienen socios de dimerización de NR muy similares y la red de dimerización subyacente tiene ciertas características topológicas, como la presencia de centros altamente conectados (RXR y SHP).

Proteínas coregulatorias

Los receptores nucleares unidos a elementos de respuesta hormonal reclutan una cantidad significativa de otras proteínas (denominadas correguladores de la transcripción) que facilitan o inhiben la transcripción del gen diana asociado en ARNm. La función de estos correguladores es variada e incluye la remodelación de la cromatina (haciendo que el gen diana sea más o menos accesible a la transcripción) o una función de puente para estabilizar la unión de otras proteínas correguladoras. Los receptores nucleares pueden unirse específicamente a una cantidad de proteínas correguladoras y, por lo tanto, influir en los mecanismos celulares de transducción de señales tanto de manera directa como indirecta.

Coactivadores

La unión de ligandos agonistas (ver sección a continuación) a receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a proteínas coactivadoras. Estas proteínas a menudo tienen una actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT), que debilita la asociación de las histonas al ADN y, por lo tanto, promueve la transcripción génica.

Corepressors

En cambio, la unión de ligandos antagonistas a receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a proteínas correpresoras. Estas proteínas, a su vez, reclutan histonas desacetilasas (HDAC), que fortalecen la asociación de las histonas al ADN y, por lo tanto, reprimen la transcripción génica.

Agonismo vs antagonismo

Base estructural para el mecanismo de acción agonista y antagonista del receptor nuclear. Las estructuras que se muestran aquí son del dominio ligand binding (LBD) del receptor de estrógeno (gran diagrama de dibujos animados) complejo con el diethylstilbestrol agonista (top, PDB: 3ERD) o antagonista 4-hidroxitamoxifeno (abajo, 3ERT). Los ligandos se representan como esferas de llenado de espacio (blanco = carbono, rojo = oxígeno). Cuando un agonista está ligado a un receptor nuclear, el helix alfa C-terminal del LDB (H12; azul claro) se posiciona de tal manera que una proteína coactivadora (rojo) puede unirse a la superficie del LBD. Muestra aquí es sólo una pequeña parte de la proteína coactivadora, la llamada caja NR que contiene el motivo de secuencia de aminoácidos LXXLL. Los antagonistas ocupan la misma cavidad ligando del receptor nuclear. Sin embargo, los ligands antagonistas también tienen una extensión de cadena lateral que desplaza esterísticamente H12 para ocupar aproximadamente la misma posición en el espacio que los coactivadores se unen. Por lo tanto, se bloquea el coactivador vinculante para el LBD.

Dependiendo del receptor involucrado, la estructura química del ligando y el tejido afectado, los ligandos de los receptores nucleares pueden mostrar efectos muy diversos que van desde el agonismo al antagonismo y al agonismo inverso.

Agonistas

La actividad de los ligandos endógenos (como las hormonas estradiol y testosterona) cuando se unen a sus receptores nucleares afines es normalmente la de aumentar la expresión génica. Esta estimulación de la expresión génica por el ligando se conoce como respuesta agonista. Los efectos agonistas de las hormonas endógenas también pueden ser imitados por ciertos ligandos sintéticos, por ejemplo, el fármaco antiinflamatorio del receptor de glucocorticoides dexametasona. Los ligandos agonistas funcionan induciendo una conformación del receptor que favorece la unión del coactivador (véase la mitad superior de la figura a la derecha).

Antagonistas

Otros ligandos sintéticos de receptores nucleares no tienen un efecto aparente sobre la transcripción génica en ausencia de ligando endógeno. Sin embargo, bloquean el efecto del agonista mediante la unión competitiva al mismo sitio de unión en el receptor nuclear. Estos ligandos se denominan antagonistas. Un ejemplo de fármaco antagonista de receptores nucleares es la mifepristona, que se une a los receptores de glucocorticoides y progesterona y, por lo tanto, bloquea la actividad de las hormonas endógenas cortisol y progesterona respectivamente. Los ligandos antagonistas funcionan induciendo una conformación del receptor que evita la unión del coactivador y promueve la unión del correpresor (véase la mitad inferior de la figura a la derecha).

Agonistas inversos

Por último, algunos receptores nucleares promueven un nivel bajo de transcripción génica en ausencia de agonistas (también denominada actividad basal o constitutiva). Los ligandos sintéticos que reducen este nivel basal de actividad en los receptores nucleares se conocen como agonistas inversos.

Moduladores selectivos de receptores

Varios fármacos que actúan a través de receptores nucleares muestran una respuesta agonista en algunos tejidos y una respuesta antagonista en otros. Este comportamiento puede tener beneficios sustanciales, ya que puede permitir retener los efectos terapéuticos beneficiosos deseados de un fármaco mientras se minimizan los efectos secundarios indeseables. Los fármacos con este perfil de acción agonista/antagonista mixto se denominan moduladores selectivos de receptores (SRM). Algunos ejemplos incluyen moduladores selectivos de receptores de andrógenos (SARM), moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM) y moduladores selectivos de receptores de progesterona (SPRM). El mecanismo de acción de los SRM puede variar según la estructura química del ligando y el receptor involucrado, sin embargo, se cree que muchos SRM funcionan promoviendo una conformación del receptor que está estrechamente equilibrada entre agonismo y antagonismo. En los tejidos donde la concentración de proteínas coactivadoras es mayor que la de los correpresores, el equilibrio se desplaza en la dirección del agonista. Por el contrario, en los tejidos donde predominan los correpresores, el ligando se comporta como un antagonista.

Mecanismos alternativos

Árbol fitogenético de los receptores nucleares humanos

Transrepresión

El mecanismo más común de acción de los receptores nucleares implica la unión directa del receptor nuclear a un elemento de respuesta hormonal del ADN. Este mecanismo se denomina transactivación. Sin embargo, algunos receptores nucleares no sólo tienen la capacidad de unirse directamente al ADN, sino también a otros factores de transcripción. Esta unión a menudo da como resultado la desactivación del segundo factor de transcripción en un proceso conocido como transrepresión. Un ejemplo de un receptor nuclear que puede transreprimir es el receptor de glucocorticoides (GR). Además, ciertos ligandos de GR conocidos como agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides (SEGRA) pueden activar GR de tal manera que GR transreprime más fuertemente que transactiva. Esta selectividad aumenta la separación entre los efectos antiinflamatorios deseados y los efectos secundarios metabólicos no deseados de estos glucocorticoides selectivos.

No genómica

Los efectos directos clásicos de los receptores nucleares sobre la regulación génica normalmente tardan horas en observarse en las células debido a la gran cantidad de pasos intermedios entre la activación del receptor nuclear y los cambios en los niveles de expresión de proteínas. Sin embargo, se ha observado que muchos efectos de la aplicación de hormonas nucleares, como los cambios en la actividad de los canales iónicos, se producen en cuestión de minutos, lo que es incompatible con el mecanismo clásico de acción de los receptores nucleares. Si bien no se ha demostrado de manera concluyente el objetivo molecular de estos efectos no genómicos de los receptores nucleares, se ha planteado la hipótesis de que existen variantes de receptores nucleares que están asociados a la membrana en lugar de estar localizados en el citosol o el núcleo. Además, estos receptores asociados a la membrana funcionan a través de mecanismos alternativos de transducción de señales que no implican la regulación génica.

Si bien se ha planteado la hipótesis de que existen varios receptores asociados a la membrana para las hormonas nucleares, se ha demostrado que muchos de los efectos rápidos requieren receptores nucleares canónicos. Sin embargo, la prueba de la importancia relativa de los mecanismos genómicos y no genómicos in vivo se ha visto impedida por la ausencia de mecanismos moleculares específicos para los efectos no genómicos que podrían bloquearse mediante la mutación del receptor sin alterar sus efectos directos sobre la expresión génica.

Un mecanismo molecular para la señalización no genómica a través del receptor nuclear de la hormona tiroidea TRβ involucra a la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). Esta señalización puede ser bloqueada por una sola sustitución de tirosina a fenilalanina en TRβ sin alterar la regulación génica directa. Cuando se crearon ratones con esta única sustitución conservadora de aminoácidos en TRβ, la maduración sináptica y la plasticidad en el hipocampo se vieron afectadas casi tan efectivamente como el bloqueo total de la síntesis de la hormona tiroidea. Este mecanismo parece estar conservado en todos los mamíferos, pero no en TRα ni en ningún otro receptor nuclear. Por lo tanto, la asociación dependiente de la fosfatirosina de TRβ con PI3K proporciona un mecanismo potencial para integrar la regulación del desarrollo y el metabolismo por la hormona tiroidea y las tirosina quinasas del receptor. Además, la señalización de la hormona tiroidea a través de PI3K puede alterar la expresión génica.

Miembros de familia

La siguiente es una lista de los 48 receptores nucleares humanos conocidos (y sus ortólogos en otras especies) clasificados según la homología de secuencia. La lista también incluye miembros seleccionados de la familia que carecen de ortólogos humanos (símbolo NRNC resaltado en amarillo).

Subfamilia Grupo Miembro
Signatura NRNC Abreviatura Nombre Gene Ligand(s)
1Receptor de hormona tiroidea AReceptor de hormona tiroidea NR1A1 TR Receptor de hormona tiroidea-α THRAhormona tiroidea
NR1A2 TRβ Receptor de hormona tiroidea-β THRB
BReceptor de ácido retinoico NR1B1 RARα Receptor ácido retinoico-α RARAvitamina A y compuestos conexos
NR1B2 RARβ Receptor de ácido retinoico-β RARB
NR1B3 RARγ Receptor de ácido retinoico-γ RARG
CReceptor activado por proliferator peroxisome NR1C1 PPARα Peroxisome proliferator-activado receptor-α PPARAácidos grasos, prostaglandinas
NR1C2 PPAR-β/δ Peroxisome proliferator-activado receptor-β/δ PPARD
NR1C3 PPARγ Peroxisome proliferator-activado receptor-γ PPARG
DRev-ErbA NR1D1 Rev-ErbAα Rev-ErbAα NR1D1heme
NR1D2 Rev-ErbAβ Rev-ErbAα NR1D2
EE78C-like
(artropo, trematodo, mullosc, nematodo)		NR1E1 Eip78C Proteína inducida por Ecdysone 78C Eip78C
FReceptor huérfano relacionado con RAR NR1F1 RαOR Receptor huérfano relacionado con RAR-α RORAcolesterol, ATRA
NR1F2 RORβ Receptor huérfano relacionado con RAR-β RORB
NR1F3 RORγ Receptor huérfano relacionado con RAR-γ RORC
GCNR14-como (nematodo)NR1G1 sexo-1 Receptor de hormona esteroides cnr14 sexo-1
HReceptor de Liver X NR1H1 EcR Receptor de Ecdysone, EcR (artropod) EcR ecdysteroids
NR1H2 LXRβ Receptor vivo X-β NR1H2oxysterols
NR1H3 LXRα Receptor vivo X-α NR1H3
NR1H4 FXR Farnesoid Receptor X NR1H4
NR1H5 FXR-β Receptor Farnesoid X-β
(pseudogene in human)		NR1H5P
IVitamina D como receptor NR1I1 VDR Vitamina Receptor D VDRvitamina D
NR1I2 PXR Embarazo Receptor X NR1I2xenobióticos
NR1I3 CAR Receptor constitutivo yrostano NR1I3androstane
JHr96-como NR1J1 Hr96/Daf-12 Receptor de hormona nuclear HR96 Hr96 colesterol/ácido dáfacrónico
NR1J2
NR1J3
KHr1-como NR1K1 Hr1 Receptor de hormona nuclear HR1
2Receptor Retinoid X AFactor nuclear hepatocito-4 NR2A1 HNF4α Factor nuclear hepatocito-4-α HNF4Aácidos grasos
NR2A2 HNF4γ Factor nuclear hepatocito-4-γ HNF4G
BReceptor Retinoide X NR2B1 RXRα Receptor retinoide X-α RXRAretinoides
NR2B2 RXRβ Receptor retinoide X-β RXRB
NR2B3 RXRγ Retinoide X receptor-γ RXRG
NR2B4 USP Proteína ultraspirálica (artropodo) usp fosfolípidos
CReceptor testicular NR2C1 TR2 Receptor testicular 2 NR2C1
NR2C2 TR4 Receptor testicular 4 NR2C2
ETLX/PNR NR2E1 TLX Homologo del gen sin cola de Drosophila NR2E1
NR2E3 PNR Receptor nuclear específico de células fotorreceptoras NR2E3
FCOUP/EAR NR2F1 COUP-TFI Chicken ovalbumin upstream factor promotor-transcripción I NR2F1
NR2F2 COUP-TFII Chicken ovalbumin upstream promotor-transcription factor II NR2F2ácido retinoico (modo)
NR2F6 EAR-2 V-erbA-related NR2F6
3Estrógeno Receptor-like AReceptor de estrógeno NR3A1 ERα Receptor estrógeno-α ESR1estrógenos
NR3A2 ERβ Receptor de estrógeno-β ESR2
BReceptor relacionado con el estrógeno NR3B1 ERRα Receptor-α relacionado con el estrógeno ESRRA
NR3B2 ERRβ Receptor relacionado con el estrógeno-β ESRRB
NR3B3 ERRγ Receptor relacionado con el estrógeno-γ ESRRG
CReceptores de 3-Ketosteroid NR3C1 GR Receptor glucocorticoide NR3C1cortisol
NR3C2 MR Receptor mineralocorticoide NR3C2aldosterona
NR3C3 PR Receptor de progesterona PGRprogesterona
NR3C4 AR Receptor de andrógeno ARtestosterona
DEstrógeno Receptor-like
(en lophotrochozoa)		NR3D
EEstrógeno Receptor-like
(en cnidaria)		NR3E
FEstrógeno Receptor-like
(en placozoa)		NR3F
4Factor de crecimiento nervioso similar a IB ANGFIB/NURR1/NOR1 NR4A1 NGFIB Factor de crecimiento nervioso IB NR4A1
NR4A2 NURR1 Receptor nuclear relacionado 1 NR4A2
NR4A3 NOR1 Receptor huérfano de origen neurono 1 NR4A3
5Esteroideogénico
Factor-como 		ASF1/LRH1 NR5A1 SF1 Factor esteroideo 1 NR5A1fosfatidylinositoles
NR5A2 LRH-1 Receptor del hígado homolog-1 NR5A2fosfatidylinositoles
BHr39-like NR5B1 HR39/FTZ-F1 Receptor de hormona nuclear fushi tarazu factor I beta Hr39
6Germ Cell Nuclear Factor-like AGCNF NR6A1 GCNF Factor nuclear de la célula germinal NR6A1
7NRs con dos dominios vinculantes de ADN A2DBD-NRα NR7A12DBD-NRA2
B2DBD-NRβ NR7B12DBD-NRA3
C2DBD-NRγ NR7C12DBD-NRA1artrópodo "α/β"
8NR8 (eumetazoa)ANR8A NR8A1 CgNR8A1 Receptor nuclear 8 AKG49571
0Misceláneas (lacks ya sea LBD o DBD) Aknr/knrl/egon (artropods)NR0A1 KNI Knirps de proteína de la brecha knl
BDAX/SHP NR0B1 DAX1 Reversión sexual sensible a la dosis, región crítica de hipoplasia suprarrenal, en el cromosoma X, gen 1 NR0B1
NR0B2 SHP Pequeño socio heterodimer NR0B2

De las dos familias 0, la 0A tiene un DBD similar al de la familia 1 y la 0B tiene un LBD único. El segundo DBD de la familia 7 probablemente esté relacionado con el DBD de la familia 1. Tres NR probablemente de la familia 1 de Biomphalaria glabrata poseen un DBD junto con un LBD similar al de la familia 0B. La ubicación del nhr-1 de C. elegans (Q21878) es objeto de controversia: aunque la mayoría de las fuentes lo ubican como NR1K1, la anotación manual en WormBase lo considera un miembro de NR2A. Solía haber un grupo 2D cuyo único miembro era Drosophila HR78/NR1D1 (Q24142) y ortólogos, pero luego se fusionó con el grupo 2C debido a su gran similitud, formando un "grupo 2C/D". Los estudios de eliminación de genes en ratones y moscas de la fruta respaldan la existencia de un grupo fusionado de este tipo.

Evolución

Un tema de debate ha sido la identidad del receptor nuclear ancestral como receptor huérfano o ligante de ligando. Este debate comenzó hace más de veinticinco años cuando se identificaron los primeros ligandos como hormonas tiroideas y esteroides de mamíferos. Poco después, la identificación del receptor de ecdisona en Drosophila introdujo la idea de que los receptores nucleares eran receptores hormonales que se unen a ligandos con una afinidad nanomolar. En ese momento, los tres ligandos de receptores nucleares conocidos eran esteroides, retinoides y hormona tiroidea, y de esos tres, tanto los esteroides como los retinoides eran productos del metabolismo de los terpenoides. Por lo tanto, se postuló que el receptor ancestral habría sido ligado por una molécula de terpenoide.

En 1992, una comparación del dominio de unión al ADN de todos los receptores nucleares conocidos condujo a la construcción de un árbol filogenético de los receptores nucleares que indicó que todos los receptores nucleares compartían un ancestro común. Como resultado, hubo un mayor esfuerzo por descubrir el estado del primer receptor nuclear y en 1997 se sugirió una hipótesis alternativa: el receptor nuclear ancestral era un receptor huérfano y adquirió la capacidad de unirse a ligandos con el tiempo. Esta hipótesis se propuso con base en los siguientes argumentos:

  1. Las secuencias de receptores nucleares que se habían identificado en los primeros metazoos (cnidarios y Schistosoma) todos los miembros de los grupos de receptores COUP-TF, RXR y FTZ-F1. Tanto COUP-TF como FTZ-F1 son receptores huérfanos, y RXR sólo se encuentra para atar un ligando en vertebrados.
  2. Mientras que los receptores huérfanos habían conocido homólogos artrópodos, no se habían identificado ortodoxos de receptores vertebrados ligados fuera de los vertebrados, lo que sugiere que los receptores huérfanos son mayores que los receptores liganded.
  3. Los receptores huérfanos se encuentran entre las seis subfamilias de los receptores nucleares, mientras que los receptores dependientes de ligando se encuentran entre tres. Así pues, dado que se creía que los receptores dependientes de los ligandos eran predominantemente miembros de las subfamilias recientes, parecía lógico que adquirieran la capacidad de ligands de forma independiente.
  4. La posición filogenética de un receptor nuclear dado dentro del árbol se correlaciona con sus capacidades de unión de ADN y de dimerización, pero no hay una relación identificada entre un receptor nuclear dependiente de ligando y la naturaleza química de su ligando. Además de esto, las relaciones evolutivas entre los receptores dependientes de los ligandos no tenían mucho sentido como receptores estrechamente relacionados de ligandos ligandos ligados a las subfamilias originarios de caminos biosintéticos completamente diferentes (por ejemplo, TRs y RARs). Por otro lado, las subfamilias que no están relacionadas evolucionariamente unen ligands similares (RAR y RXR ambos unen todo-trans y 9-cis ácido retinoico respectivamente).
  5. En 1997, se descubrió que los receptores nucleares no existían en la estática y en las conformaciones, pero que un ligando podría alterar el equilibrio entre los dos estados. Además, se encontró que los receptores nucleares podían ser regulados de manera dependiente del ligand, ya sea mediante la fosforilación u otras modificaciones post-translacionales. Así, esto proporcionó un mecanismo para cómo un receptor huérfano ancestral fue regulado de manera dependiente del ligand, y explicó por qué se conservaba el dominio de unión del ligand.

Durante los siguientes 10 años, se llevaron a cabo experimentos para probar esta hipótesis y pronto surgieron contraargumentos:

  1. Los receptores nucleares fueron identificados en el nuevo genoma secuenciado de la demosponja Amphimedon queenslandica, un miembro Porifera, el phylum metazoano más antiguo. El A. queenslandica genoma contiene dos receptores nucleares conocidos como AqNR1 y AqNR2 y ambos se caracterizaron por atar y ser regulados por ligands.
  2. Homologs for ligand-dependiente vertebrate receives were found outside vertebrates in mollusks and Platyhelminthes. Además, se encontró que los receptores nucleares encontrados en cnidarios tenían ligandos estructurales en mamíferos, que podían reflejar la situación ancestral.
  3. Se encontraron dos receptores orfanatos putantes, HNF4 y USP, mediante análisis estructural y masivo de espectrometría, para unir ácidos grasos y fosfolípidos respectivamente.
  4. Los receptores y ligandos nucleares se encuentran mucho menos específicos de lo que se pensaba anteriormente. Los retinoides pueden atar a los receptores mamíferos distintos de RAR y RXR, como PPAR, RORb o COUP-TFII. Además, RXR es sensible a una amplia gama de moléculas incluyendo retinoides, ácidos grasos y fosfolípidos.
  5. Estudio de la evolución de los receptores de esteroides reveló que el receptor de esteroides ancestrales podría atar un ligand, estradiol. Por el contrario, el receptor de estrógeno que se encuentra en moluscos es constitutivamente activo y no ató hormonas relacionadas con el estrógeno. Así, esto proporcionó un ejemplo de cómo un receptor dependiente de ligand ancestral podría perder su capacidad de ligando ligandos.

Una combinación de esta evidencia reciente, así como un estudio profundo de la estructura física del dominio de unión del ligando del receptor nuclear ha llevado al surgimiento de una nueva hipótesis sobre el estado ancestral del receptor nuclear. Esta hipótesis sugiere que el receptor ancestral puede actuar como un sensor de lípidos con capacidad para unirse, aunque de manera bastante débil, a varias moléculas hidrofóbicas diferentes, como retinoides, esteroides, hemo y ácidos grasos. Con su capacidad para interactuar con una variedad de compuestos, este receptor, a través de duplicaciones, perdería su capacidad para la actividad dependiente del ligando o se especializaría en un receptor altamente específico para una molécula en particular.

Historia

A continuación se presenta una breve selección de eventos clave en la historia de la investigación sobre receptores nucleares.

  • 1905 – Ernest Starling acuñó la palabra hormona
  • 1926 – Edward Calvin Kendall y Tadeus Reichstein aislaron y determinaron las estructuras de cortisona y tiroxina
  • 1929 – Adolf Butenandt y Edward Adelbert Doisy – aislados independientemente y determinado la estructura del estrógeno
  • 1958 – Elwood Jensen – aislado el receptor de estrógeno
  • 1980 – clonación de los receptores de hormonas estrógeno, glucocorticoides y tiroides por Pierre Chambon, Ronald Evans y Björn Vennström respectivamente
  • 2004 – Pierre Chambon, Ronald Evans y Elwood Jensen fueron galardonados con el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica, un premio que frecuentemente precede a un Premio Nobel de Medicina

Véase también

  • NucleaRDB
  • Receptor de hormona tiroidea
  • Receptor de hormona esteroides
  • Receptores

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