Receptor nicotínico alfa-7

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Modelo molecular del α7 receptor nicotínico
El receptor nicotínico alfa-7, también conocido como receptor α7, es un tipo de receptor nicotínico de acetilcolina implicado en la memoria a largo plazo, compuesto exclusivamente por subunidades α7. Al igual que otros receptores nicotínicos de acetilcolina, los receptores α7 funcionales son pentaméricos [es decir, estequiometría (α7)5].Se localiza en el cerebro, el bazo y los linfocitos de los ganglios linfáticos, donde su activación produce excitación postsináptica y presináptica, principalmente por el aumento de la permeabilidad al Ca2+.Además, trabajos recientes han implicado a este receptor como importante para la generación de neuronas en mamíferos adultos en la retina. Los receptores α7 funcionales están presentes en las neuronas del plexo submucoso del íleon de cobaya.

Importancia médica

Trabajos recientes han demostrado un papel potencial en la reducción de la neurotoxicidad inflamatoria en accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio, sepsis y enfermedad de Alzheimer.El receptor α7 está altamente implicado en la eficacia de la vareniclina para la terapia para dejar de fumar, significativamente más que el α4β2, responsable de los efectos gratificantes de la nicotina. La regulación positiva de los α7-nAChR se correlaciona significativamente con una respuesta más fuerte.Un agonista nicotínico α7 parece tener efectos positivos sobre la neurocognición en personas con esquizofrenia.La activación del receptor nicotínico de acetilcolina α7 en los mastocitos es un mecanismo por el cual la nicotina potencia la aterosclerosis.Los receptores nicotínicos α4β2 y α7 parecen ser fundamentales para la memoria, la memoria de trabajo, el aprendizaje y la atención.Los receptores nicotínicos α7 también parecen estar involucrados en la progresión del cáncer. Se ha demostrado que median la proliferación y la metástasis de las células cancerosas. Los receptores α7 también participan en la actividad angiogénica y neurogénica, y tienen efectos antiapoptóticos.

Ligands

Agonistas

  • (+)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-yl)benzo[b]furan- 2-carboxamida: potente y altamente subtipo-selectivo
  • Tilorone.
  • A-582941: agonista parcial; activa fosforilación ERK1/2 y CREB; mejora el rendimiento cognitivo
  • AR-R17779: agonista completo, nootropic
  • beta de aloide: marcador neurotóxico de la enfermedad de Alzheimer
  • TC-1698: subtipo-selectivo; efectos neuroprotectores mediante la activación de la cascada JAK2/PI-3K, neutralizada por la activación del receptor de angiotensina II AT(2)
  • Bradanicline - agonista parcial, en desarrollo para el tratamiento de la esquizofrenia
  • Encenicline - agonista parcial con propiedades nootrópicas, en desarrollo para el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer
  • GTS-21 - agonista parcial, en desarrollo para el tratamiento de la esquizofrenia y/o enfermedad de Alzheimer
  • PHA-543,613 — agonista selectivo y potente con propiedades nootrópicas
  • PNU-282,987 — agonista selectivo y potente, pero puede causar síndrome QT largo
  • PHA-709829: potente y subtipo-selectivo; eficacia in vivo robusta en un modelo de gateo sensorial de rata
    • Analogues: mejor perfil de seguridad hERG sobre PNU-282.987
  • SSR-180,711: agonista parcial
  • Tropisetron: agonista parcial subtipo-seleccionista; 5-HT3 receptor antagonista
  • WAY-317,538 — agonista completo potente selectivo con propiedades nootrópicas y neuroprotectoras
  • Anabasine
  • Acetylcholine
  • Nicotina
  • Varenicline
  • Epiboxidine
  • Choline
  • ICH-3: agonista parcial subtipo-seleccionista

Moduladores alostericos positivos (PAMs)

Se pueden distinguir al menos dos tipos de moduladores alostéricos positivos (PAM).
  • PNU-120.596
  • NS-1738: efectos marginales en α7 kinetica de desensibilización; modestamente cerebro-penetrante
  • AVL-3288: a diferencia de los PAM anteriores, AVL-3288 no afecta α7 desensibilización kinetics, y es fácilmente penetrante en el cerebro. Mejora el comportamiento cognitivo en los modelos animales En desarrollo clínico para déficits cognitivos en esquizofrenia.
  • A-867744
  • Ivermectin

Otros

  • Nefiracetam

Antagonistas

Se ha descubierto que la anandamida y el etanol causan una inhibición aditiva de la función del receptor α7 al interactuar con regiones específicas del receptor. Si bien es probable que la inhibición del receptor α7 por el etanol afecte la región N-terminal del receptor, el sitio de acción de la anandamida se localiza en los dominios transmembrana y carboxilo-terminal de los receptores.
  • Anandamide
  • α-Bungarotoxin
  • α-Conotoxin ArIB[V11L,V16D]: potente y altamente subtipo-selectivo; reversible lentamente
  • β-Caryophyllene
  • Bupropión (muy débil)
  • Dehydronorketamine
  • Ethanol
  • Hydroxybupropion (muy débil)
  • Ácido Kynurenico
  • Memantine
  • Lobeline
  • Methyllycaconitine
  • Norketamine
  • Quinolizidina (−)-1-epi-207I: α7 subtipo preferente del bloqueador

Moduladores alosteréricos negativos (NAM)

  • Hydroxynorketamine

Véase también

  • receptor α3β2-Nicotínico
  • receptor α3β4-Nicotínico
  • receptor α4β2-Nicotínico
  • RIC3, una proteína de chaperona para receptores α7
  • Endocannabinoides

Referencias

  1. ^ a b Rang, H.P.; Dale, M.M. (2003). Farmacología (5th ed.). Churchill Livingstone. p. 138. ISBN 0-443-07145-4. OCLC 1171033087.
  2. ^ Webster MK, Cooley-Themm CA, Barnett JD, Bach HB, Vainner JM, Webster SE, Linn CL (marzo de 2017). "Evidence of BrdU-positive retinal neurons after application of an Alpha7 nicotinic acetylcholine recipient agonist". Neurociencia. 346: 437 –446. doi:10.1016/j.neuroscience.2017.01.029. PMC 5341387. PMID 28147247.
  3. ^ Glushakov AV, Voytenko LP, Skok MV, Skok V (enero de 2004). "Distribución de receptores neuronales de acetilcolina nicotinica que contienen diferentes subunidades alfa en el plexo submucosal de la conea-pig". Neurociencia autonómica. 110 1): 19 –26. doi:10.1016/j.autneu.2003.08.012. PMID 14766321. S2CID 25872540.
  4. ^ Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, Valdés-Ferrer SI, Levine YA, Reardon C, et al. (octubre de 2011). "Las células T sintetizadoras de la acetilcolina transmiten señales neuronales en un circuito nervioso vago". Ciencia. 334 (6052): 98 –101. Bibcode:2011...334...98R. doi:10.1126/science.1209985. PMC 4548937. PMID 21921156.
  5. ^ Tracey KJ (febrero de 2007). "Phisiología e inmunología de la vía antiinflamatoria cholinergica". The Journal of Clinical Investigation. 117 2): 289 –96. doi:10.1172/JCI30555. PMC 1783813. PMID 17273548.
  6. ^ Norman GJ, Morris JS, Karelina K, Weil ZM, Zhang N, Al-Abed Y, et al. (marzo de 2011). "El arresto y la reanimación cardiopulmonar alteran los procesos antiinflamatorios cholinergicos: un papel para los receptores nicotinicos α7 cholinergic". The Journal of Neuroscience. 31 (9): 3446 –52. doi:10.1523/JNEUROSCI.4558-10.2011. PMC 3758544. PMID 21368056.
  7. ^ Santos, J. R.; Tomaz, P. R.; Scholz, J. R.; Gaya, P. V.; Abe, T. O.; Krieger, J. E.; Pereira, A. C.; Santos, P. C. (2020). "Profile de la Receptor Cholinergic Nicotinic Alpha 7 Subunit Gene Expression está asociado con Response to Varenicline Treatment". Genes. 11 (7): 746. doi:10.3390/genes11070746. PMC 7397196. PMID 32640505.
  8. ^ Olincy A, Harris JG, Johnson LL, Pender V, Kongs S, Allensworth D, et al. (junio de 2006). "Proof-of-concept trial de un agonista nicotínico alfa7 en esquizofrenia". Archivos de Psiquiatría General. 63 (6): 630 –8. doi:10.1001/archpsyc.63.630. PMID 16754836.
  9. ^ Wang, Chen; Chen, Han; Zhu, Wei; Xu, Yinchuan; Liu, Mingfei; Zhu, Lianlian; Yang, Fan; Zhang, Ling; Liu, Xianbao (enero de 2017). "Nicotina acelera la aterosclerosis en los ratones E-Deficientes de Apolipoproteína mediante la activación de α7 receptor de acetilcolina Nicotínica en las células de Mast". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular. 37 1): 53 –65. doi:10.1161/ATVBAHA.116.307264. ISSN 1524-4636. PMID 27834689.
  10. ^ Levin ED, McClernon FJ, Rezvani AH (marzo de 2006). "Efectos noicos en función cognitiva: caracterización conductual, especificación farmacológica y localización anatómica". Psicofarmacología. 184 ()3-4): 523 –39. doi:10.1007/s00213-005-0164-7. PMID 16220335. S2CID 17166624.
  11. ^ Dasgupta P, Rizwani W, Pillai S, Kinkade R, Kovacs M, Rastogi S, et al. (enero de 2009). "La nicotina induce la proliferación celular, la invasión y la transición epitelial-mesenquimal en una variedad de líneas celulares de cáncer humanos". International Journal of Cancer. 124 1): 36–45. doi:10.1002/ijc.23894. PMC 2826200. PMID 18844224.
  12. ^ Brown KC, Lau JK, Dom AM, Witte TR, Luo H, Crabtree CM, et al. (Marzo 2012). "MG624, antagonista α7-nAChR, inhibe la angiogénesis a través de la vía Egr-1/FGF2". Angiogenesis. 15 1): 99 –114. doi:10.1007/s10456-011-9246-9. PMID 22198237. S2CID 17889977.
  13. ^ Wang J, Lu Z, Fu X, Zhang D, Yu L, Li N, et al. (mayo de 2017). "La vía de señalización del receptor nicotínico alfa-7 participa en la neurogénesis inducida por las neuronas ChAT-Positive en la zona subventricular". Traducción de Stroke Research. 8 5): 484 –493. doi:10.1007/s12975-017-0541-7. PMC 5704989. PMID 28551702.
  14. ^ Gergalova G, Lykhmus O, Kalashnyk O, Koval L, Chernyshov V, Kryukova E, et al. (2012). "Mitocondria expresa α7 receptores de acetilcolina nicotínica para regular la acumulación Ca2+ y liberación de citocromo c: estudio sobre mitocondria aislada". PLOS ONE. 7 2): e31361. Bibcode:2012PLoSO...731361G. doi:10.1371/journal.pone.0031361. PMC 3281078. PMID 22359587.
  15. ^ Mazurov A, Klucik J, Miao L, Phillips TY, Seamans A, Schmitt JD, Hauser TA, Johnson RT, Miller C (abril de 2005). "2-(Arylmethyl)-3-substituted quinuclidines as selective alpha 7 nicotinic receptor ligands". Bioorgánico & Medicinal Cartas de química. 15 (8): 2073 –7. doi:10.1016/j.bmcl.2005.02.045. PMID 15808471.
  16. ^ Tietje KR, Anderson DJ, Bitner RS, Blomme EA, Brackemeyer PJ, Briggs CA, y otros (2008). "Caracterización preclínica de A-582941: un nuevo agonista neuronal del receptor nicotínico alfa7 con propiedades de cognición amplio espectro". Neurociencia del SNC. 14 1): 65 –82. doi:10.1111/j.1527-3458.2008.00037.x. PMC 6494002. PMID 18482100.
  17. ^ Talantova M, Sanz-Blasco S, Zhang X, Xia P, Akhtar MW, Okamoto S, et al. (Julio de 2013). "Aβ induce la liberación glutamato astrocítica, la activación de los receptores NMDA extrasípticos y la pérdida sináptica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 110 (27): E2518–27. Código:2013PNAS..110E2518T. doi:10.1073/pnas.1306832110. PMC 3704025. PMID 23776240.
  18. ^ Marrero MB, Papke RL, Bhatti BS, Shaw S, Bencherif M (abril de 2004). "El efecto neuroprotector de 2-(3-piridyl)-1-azabiciclo[3.2.2]nonane (TC-1698), un ligand alpha7 novedoso, se evita a través de la activación de la angiotensina II de una fosfatasa tirosina". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 309 1): 16 –27. CiteSeerX 10.1.1.420.2457. doi:10.1124/jpet.103.061655. PMID 147223. S2CID 7730290.
  19. ^ Preskorn SH, Gawryl M, Dgetluck N, Palfreyman M, Bauer LO, Hilt DC (enero de 2014). "Efectos significativos de EVP-6124, un agonista parcial nicotínico α-7, sobre potenciales relacionados con eventos y cognición: una prueba de concepto, ensayo aleatorizado en pacientes con esquizofrenia". Journal of Psychiatric Practice. 20 1): 12–24. doi:10.1097/01.pra.0000442935.15833.c5. PMID 24419307. S2CID 19669958.
  20. ^ "EVP-6124, Agonista parcial Alfa-7 selectivo, tiene efectos positivos en la cognición y la función clínica en pacientes de enfermedad de Alzheimer leves a moderadas: Resultados de un estudio de seis meses, doble ciego, controlado con placebo, de acumulación de dosis" (PDF) (Libertad de prensa). EnVivo Pharmaceuticals. 2012. Archivado desde el original (PDF) en 2013-03-19. Retrieved 2014-03-13.
  21. ^ a b Sadigh-Eteghad S, Talebi M, Mahmoudi J, Babri S, Shanehbandi D (julio de 2015). "La activación selectiva del receptor de acetilcolina nicotínico α7 por PHA-543613 mejora los déficits cognitivos mediados Aβ25-35 en ratones". Neurociencia. 298: 81 –93. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.04.017. PMID 25881725. S2CID 22477612.
  22. ^ Bali ZK, Inkeller J, Csurgyók R, Bruszt N, Horváth H, Hernádi I (febrero de 2015). "Efectos diferenciales del agonista del receptor nicotínico α7 PHA-543613 sobre el rendimiento de la memoria espacial de ratas en dos modelos distintos de demencia farmacológica". Investigación cerebral conductual. 278: 404–10. doi:10.1016/j.bbr.2014.10.030. PMID 25447295. S2CID 10791918.
  23. ^ Acker BA, Jacobsen EJ, Rogers BN, Wishka DG, Reitz SC, Piotrowski DW, et al. (junio de 2008). "Descubrimiento de N-[3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamida como agonista del receptor de acetilcolina alfa7 nicotínica: actividad in vitro e in vivo". Bioorgánico & Medicinal Cartas de química. 18 (12): 3611 –5. doi:10.1016/j.bmcl.2008.04.070. PMID 18490160.
  24. ^ Walker DP, Wishka DG, Piotrowski DW, Jia S, Reitz SC, Yates KM, et al. (diciembre de 2006). "Diseño, síntesis, relación estructura-actividad, y actividad in vivo del arilio azabicíclico en medio de agonistas de receptor acetilcolina alfa7 nicotínicos". Bioorgánico & Medicinal Química. 14 (24): 8219 –48. doi:10.1016/j.bmc.2006.09.019. PMID 17011782.
  25. ^ Biton B, Bergis OE, Galli F, Nedelec A, Lochead AW, Jegham S, et al. (enero de 2007). "SSR180711, una novela selectiva alpha7 receptor nicotínico agonista parcial: (1) perfil vinculante y funcional". Neuropsicofarmacología. 32 1): 1 –16. doi:10.1038/sj.npp.1301189. PMID 17019409.
  26. ^ Macor JE, Gurley D, Lanthorn T, Loch J, Mack RA, Mullen G, et al. (Febrero de 2001). "El tropisetrón antagonista 5-HT3 (ICS 205-930) es un potente y selectivo agonista parcial del receptor nicotínico alfa7". Bioorgánico & Medicinal Cartas de química. 11 3): 319 –21. doi:10.1016/S0960-894X(00)00670-3. PMID 11212100.
  27. ^ Dallanoce C, Matera C, De Amici M, Rizzi L, Pucci L, Gotti C, Clementi F, De Micheli C (julio de 2012). "Los enantiómeros de epiboxidina y de dos análogos relacionados: síntesis y estimación de su afinidad vinculante en los receptores de acetilcolina neuronal α4β2 y α7". Chirality. 24 (7): 543 –51. doi:10.1002/chir.22052. PMID 22566097.
  28. ^ González-Rubio, Juana M; Rojo, Jonathan; Tapia, Laura; Maneu, Victoria; Mulet, José; Valor, Luis M.; Criado, Manuel; Sala, Francisco; García, Antonio G. (2004). "Choline como una herramienta para evaluar la función del receptor nicotínico en las células cromofinas" (PDF). En Borges, R.; Gandía, L. (eds.). Biología celular de la célula cromafina. Luis Gandía. España: Instituto Teófilo Hernando.
  29. ^ Dallanoce C, Magrone P, Matera C, Frigerio F, Grazioso G, De Amici M, et al. (Mayo 2011). "Diseñar, síntesis y caracterización farmacológica de los nuevos derivados del quinuclidinyl-Δ2-isoxazolina como potentes y selectivos agonistas de los receptores de acetilcolina nicotinica α7". ChemMedChem. 6 5): 889 –903. doi:10.1002/cmdc.201000514. PMID 21365765. S2CID 21407917.
  30. ^ Grønlien JH, Håkerud M, Ween H, Thorin-Hagene K, Briggs CA, Gopalakrishnan M, Malysz J (septiembre de 2007). " Perfiles distintos de modulación alosterica positiva alfa7 nAChR revelada por quimiotipos estructuralmente diversos". Farmacología molecular. 72 3): 715–24. doi:10.1124/mol.107.035410. PMID 17565004. S2CID 2460247.
  31. ^ Hurst RS, Hajós M, Raggenbass M, Wall TM, Higdon NR, Lawson JA, et al. (abril de 2005). "Un nuevo modulador alosterico positivo del receptor de acetilcolina neuronal alfa7: caracterización in vitro e in vivo". The Journal of Neuroscience. 25 (17): 4396 –405. doi:10.1523/JNEUROSCI.5269-04.2005. PMC 6725110. PMID 15858066.
  32. ^ Timmermann DB, Grønlien JH, Kohlhaas KL, Nielsen EØ, Dam E, Jørgensen TD, et al. (octubre de 2007). "Un modulador alosterico del receptor de acetilcolina nicotínico alfa7 que posee propiedades de cognition-enhancing in vivo". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 323 1): 294–307. doi:10.1124/jpet.107.120436. PMID 17625074. S2CID 35392171.
  33. ^ Ng HJ, Whittemore ER, Tran MB, Hogenkamp DJ, Broide RS, Johnstone TB, et al. (Mayo 2007). "modulador alfa7 nicotínico del receptor nootrópico derivado de moduladores del receptor GABAA". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 104 (19): 8059–64. Bibcode:2007PNAS..104.8059N. doi:10.1073/pnas.0701321104. PMC 1876571. PMID 17470817.
  34. ^ Faghih R, Gopalakrishnan SM, Gronlien JH, Malysz J, Briggs CA, Wetterstrand C, et al. (mayo de 2009). "Descubrimiento de 4-(5-(4-chlorophenyl)-2-metil-3-propionyl-1H-pyrrol-1-yl)benzenesulfonamide (A-867744) como nuevo modulador alosterico positivo del receptor de acetilcolina alfa7 nicotínica". Revista de Química Medicinal. 52 (10): 3377 –84. doi:10.1021/jm9003818. PMID 19419141.
  35. ^ Malysz J, Grønlien JH, Anderson DJ, Håkerud M, Thorin-Hagene K, Ween H, et al. (Julio de 2009). "Caracterización farmacológica in vitro de un nuevo modulador alosterico de alfa 7 receptor neuronal acetilcolina, 4-(5-(4-chlorophenyl)-2-metil-3-propionyl-1H-pyrrol-1-yl)benzenesulfonamide (A-867744), mostrando un perfil farmacológico único". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 330 1): 257–67. doi:10.1124/jpet.109.151886. PMID 19389923. S2CID 5470552.
  36. ^ Nishizaki T, Nomura T, Matuoka T, Kondoh T, Enikolopov G, Enikolopo G, Sumikawa K, Watabe S, Shiotani T, Yoshii M (agosto de 2000). "El nefiracetam anti-dementia facilita la transmisión sináptica hipocampal dirigida funcionalmente a los receptores de ACh nicotínicos presintéticos". Investigación cerebral. Molecular Brain Research. 80 1): 53 –62. doi:10.1016/S0169-328X(00)00117-0. PMID 11039729.
  37. ^ Zhao X, Kuryatov A, Lindstrom JM, Yeh JZ, Narahashi T (abril de 2001). "Modulación de fármacos nootrópicos de receptores de acetilcolina neuronal nicotínica en neuronas corticales de rata". Farmacología molecular. 59 4): 674 –83. doi:10.1124/mol.59.4.674. PMID 11259610. S2CID 27825145.
  38. ^ Nishizaki T, Matsuoka T, Nomura T, Kondoh T, Watabe S, Shiotani T, Yoshii M (2000). "Receptores de acetilcolina nicotínica presíptica como objetivo funcional de nefiracetam en inducir una facilitación duradera de la neurotransmisión hipocampal". Enfermedad de Alzheimer y trastornos asociados. 14 (Supl 1): S82–94. doi:10.1097/00002093-200000001-00013. PMID 10850735. S2CID 25914087.
  39. ^ Oz M, Jackson SN, Woods AS, Morales M, Zhang L (junio de 2005). "Efectos adicionales de anandamida cannabinoide endógena y etanol en las respuestas mediadas por los receptores de acetilcolina alfa7-nicotinica en Oocitos Xenopus". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 313 3): 1272 –80. doi:10.1124/jpet.104.081315. PMID 15687372. S2CID 23201726.
  40. ^ Whiteaker P, Christensen S, Yoshikami D, Dowell C, Watkins M, Gulyas J, et al. (junio de 2007). "Descubrimiento, síntesis y actividad de estructura de un antagonista de receptores de acetilcolina alfa7 altamente selectivo". Bioquímica. 46 (22): 6628–38. doi:10.1021/bi7004202. PMID 17497892.
  41. ^ Sharma, Charu; Al Kaabi, Juma M.; Nurulain, Syed M.; Goyal, Sameer N.; Kamal, Mohammad Amjad; Ojha, Shreesh (2016). "Polypharmacological Properties and Therapeutic Potential of β-Caryophyllene: A Dietary Phytocannabinoid of Pharmaceutical Promise". Farmacéutica actual Diseño. 22 (21): 3237 –64. doi:10.2174/1381612822666160311115226. ISSN 1873-4286. PMID 26965491.
  42. ^ Tsuneki H, You Y, Toyooka N, Kagawa S, Kobayashi S, Sasaoka T, et al. (octubre de 2004). "Alkaloids indolizidine 235B', quinolizidina 1-epi-207I, y la tricíclica 205B son potentes y selectivos inhibidores no competitivos de los receptores de acetilcolina nicotiniana". Farmacología molecular. 66 4): 1061–9. doi:10.1124/mol.104.000729. PMID 15258256. S2CID 17490742.
  43. ^ Moaddel R, Abdrakhmanova G, Kozak J, Jozwiak K, Toll L, Jimenez L, Rosenberg A, Tran T, Xiao Y, Zarate CA, Wainer IW (enero 2013). "Las concentraciones subanestéticas de metabolitos (R,S)-ketamina inhiben las corrientes evocadas acetilcolina en los receptores de acetilcolina nicotínica α7". Eur J Pharmacol. 698 ()1 –3): 228 –34. doi:10.1016/j.ejphar.2012.11.023. PMC 3534778. PMID 23183107.
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