Receptor muscarínico de acetilcolina

Los receptores muscarínicos de acetilcolina, o mAChR, son receptores de acetilcolina que forman complejos de receptores acoplados a proteína G en las membranas celulares de determinadas neuronas y otras células. Desempeñan varias funciones, incluida la de actuar como principal receptor terminal estimulado por la acetilcolina liberada por las fibras posganglionares en el sistema nervioso parasimpático.

Los receptores muscarínicos se llaman así porque son más sensibles a la muscarina que a la nicotina. Sus contrapartes son los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), canales iónicos receptores que también son importantes en el sistema nervioso autónomo. Muchos fármacos y otras sustancias (por ejemplo, pilocarpina y escopolamina) manipulan estos dos receptores distintos actuando como agonistas o antagonistas selectivos.

Función

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que se encuentra en el cerebro, las uniones neuromusculares y los ganglios autónomos. Los receptores muscarínicos se utilizan en las siguientes funciones:

Receptores de recuperación

La ACh siempre se utiliza como neurotransmisor dentro del ganglio autónomo. Los receptores nicotínicos de la neurona posganglionar son responsables de la despolarización rápida inicial (Fast EPSP) de esa neurona. Como consecuencia de esto, los receptores nicotínicos a menudo se citan como el receptor de las neuronas posganglionares en el ganglio. Sin embargo, la hiperpolarización posterior (IPSP) y la despolarización lenta (EPSP lenta) que representan la recuperación de la neurona posganglionar de la estimulación en realidad están mediadas por receptores muscarínicos, tipos M₂ y M₁ respectivamente (que se analizan a continuación).

Las fibras autónomas periféricas (fibras simpáticas y parasimpáticas) se clasifican anatómicamente como fibras preganglionares o posganglionares y luego se generalizan aún más como fibras adrenérgicas, que liberan noradrenalina, o fibras colinérgicas, que liberan acetilcolina y expresan receptores de acetilcolina. Tanto las fibras simpáticas preganglionares como las fibras parasimpáticas preganglionares son colinérgicas. La mayoría de las fibras simpáticas posganglionares son adrenérgicas: su neurotransmisor es la norepinefrina, excepto las fibras simpáticas posganglionares que van a las glándulas sudoríparas, los músculos piloeréctiles de los pelos corporales y las arteriolas del músculo esquelético no utilizan adrenalina/noradrenalina.

La médula suprarrenal se considera un ganglio simpático y, al igual que otros ganglios simpáticos, está irrigada por fibras simpáticas preganglionares colinérgicas: la acetilcolina es el neurotransmisor utilizado en esta sinapsis. Las células cromafines de la médula suprarrenal actúan como "neuronas modificadas", liberando adrenalina y noradrenalina en el torrente sanguíneo como hormonas en lugar de neurotransmisores. Las otras fibras posganglionares del sistema autónomo periférico pertenecen a la división parasimpática; todas son fibras colinérgicas y utilizan acetilcolina como neurotransmisor.

Neuronas posganglionares

Otra función de estos receptores es la unión de los tejidos inervados y las neuronas posganglionares en la división parasimpática del sistema nervioso autónomo. Aquí se vuelve a utilizar la acetilcolina como neurotransmisor y los receptores muscarínicos constituyen los receptores principales en el tejido inervado.

Tejido inervado

Muy pocas partes del sistema simpático utilizan receptores colinérgicos. En las glándulas sudoríparas los receptores son del tipo muscarínico. El sistema nervioso simpático también tiene algunos nervios preganglionares que terminan en las células cromafines de la médula suprarrenal, que secretan epinefrina y norepinefrina al torrente sanguíneo. Algunos creen que las células cromafines son fibras posganglionares modificadas del SNC. En la médula suprarrenal se utiliza la acetilcolina como neurotransmisor, y el receptor es de tipo nicotínico.

El sistema nervioso somático utiliza un receptor nicotínico para la acetilcolina en la unión neuromuscular.

Sistema nervioso central superior

Los receptores muscarínicos de acetilcolina también están presentes y distribuidos por todo el sistema nervioso local, en posiciones postsinápticas y presinápticas. También hay alguna evidencia de que los receptores postsinápticos en las neuronas simpáticas permiten que el sistema nervioso parasimpático inhiba los efectos simpáticos.

Membrana presináptica de la unión neuromuscular

Se sabe que los receptores muscarínicos de acetilcolina también aparecen en la membrana presináptica de las neuronas somáticas en la unión neuromuscular, donde participan en la regulación de la liberación de acetilcolina.

Forma de receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos de acetilcolina pertenecen a una clase de receptores metabotrópicos que utilizan proteínas G como mecanismo de señalización. En tales receptores, la molécula de señalización (el ligando) se une a un receptor monomérico que tiene siete regiones transmembrana; en este caso, el ligando es ACh. Este receptor está unido a proteínas intracelulares, conocidas como proteínas G, que inician la cascada de información dentro de la célula.

Por el contrario, los receptores nicotínicos forman complejos pentámeros y utilizan un mecanismo de canal iónico activado por ligando para la señalización. En este caso, la unión de los ligandos con el receptor hace que se abra un canal iónico, permitiendo que uno o más tipos específicos de iones (por ejemplo, K⁺, Na⁺, Ca²⁺) para difundirse dentro o fuera de la célula.

Isoformas del receptor

Clasificación

Mediante el uso de sustancias agonistas y antagonistas selectivas marcadas radiactivamente, se han determinado cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M₁–M₅ (usando una M mayúscula y número de subíndice). Los receptores M1, M3, M5 están acoplados con proteínas Gq, mientras que los receptores M2 y M4 están acoplados con proteínas G_i/o. Existen otros sistemas de clasificación. Por ejemplo, el fármaco pirenzepina es un antagonista muscarínico (disminuye el efecto de la ACh), que es mucho más potente en los receptores M₁ que en otros subtipos. La aceptación de los distintos subtipos se realizó en orden numérico, por lo tanto, fuentes anteriores pueden reconocer solo los subtipos M₁ y M₂, mientras que estudios posteriores reconocen M_{3, M4,[1] y, más recientemente, los subtipos M5.}

Diferencias genéticas

Mientras tanto, genetistas y biólogos moleculares han caracterizado cinco genes que parecen codificar receptores muscarínicos, denominados m1-m5 (m minúscula; sin número de subíndice). Codifican para los tipos farmacológicos M₁-M₅. Los receptores m1 y m2 se determinaron basándose en la secuenciación parcial de las proteínas receptoras M1 y M2. Los demás se encontraron buscando homología mediante técnicas bioinformáticas.

Diferencia en proteínas G

Las proteínas G contienen una subunidad alfa que es fundamental para el funcionamiento de los receptores. Estas subunidades pueden adoptar varias formas. Hay cuatro clases amplias de formas de proteína G: G_s, G_i, G_q y G_12/13. . Los receptores muscarínicos varían en la proteína G a la que están unidos, con cierta correlación según el tipo de receptor. Las proteínas G también se clasifican según su susceptibilidad a la toxina del cólera (CTX) y a la toxina de la tos ferina (PTX, tos ferina). G_s y algunos subtipos de G_i (G_αt y G_αg) son susceptibles a CTX. Sólo G_i es susceptible a PTX, con la excepción de un subtipo de G_i (G_αz) que es inmune. Además, sólo cuando se unen a un agonista, las proteínas G normalmente sensibles a PTX también se vuelven susceptibles a CTX.

Las diversas subunidades de la proteína G actúan de manera diferente sobre los mensajeros secundarios, regulando al alza las fosfolipasas, regulando a la baja el AMPc, etc.

Debido a las fuertes correlaciones con el tipo de receptor muscarínico, CTX y PTX son herramientas experimentales útiles para investigar estos receptores.

Receptor M1

Este receptor se encuentra mediando el EPSP lento en el ganglio del nervio posganglionar y es común en las glándulas exocrinas y en el SNC.

Se encuentra predominantemente unido a proteínas G de clase Gq, que utilizan la regulación positiva de la fosfolipasa C y, por lo tanto, del trifosfato de inositol y del calcio intracelular como vía de señalización. Un receptor así unido no sería susceptible a CTX o PTX. Sin embargo, también se ha demostrado que G_i (que provoca una disminución posterior del AMPc) y G_s (que provoca un aumento del AMPc) están implicados en interacciones en ciertos tejidos, y por lo que serían susceptibles a PTX y CTX, respectivamente.

Receptor M2

Los receptores muscarínicos M₂ se encuentran en el corazón y los pulmones. En el corazón, actúan para disminuir la frecuencia cardíaca por debajo del ritmo sinusal inicial normal, al disminuir la velocidad de despolarización. En los seres humanos, en condiciones de reposo, la actividad vagal domina sobre la actividad simpática. Por lo tanto, la inhibición de los receptores M₂ (por ejemplo, por atropina) provocará un aumento de la frecuencia cardíaca. También reducen moderadamente las fuerzas contráctiles del músculo cardíaco auricular y reducen la velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular (nódulo AV). También sirve para disminuir ligeramente las fuerzas contráctiles del músculo ventricular.

muscarínicos M₂ actúan a través de un receptor de tipo Gi, lo que provoca una disminución del AMPc en la célula, la inhibición de los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje y un aumento de salida de K⁺, en general, provocando efectos de tipo inhibidor.

Receptor M3

Los receptores muscarínicos M₃ se encuentran en muchos lugares del cuerpo. Se encuentran en los músculos lisos de los vasos sanguíneos, así como en los pulmones. Debido a que el receptor M₃ está acoplado a G_q y media un aumento del calcio intracelular, normalmente causa contracción del músculo liso, como la que se observa durante la broncoconstricción y la micción de la vejiga. Sin embargo, con respecto a la vasculatura, la activación de M₃ en las células endoteliales vasculares provoca una mayor síntesis de óxido nítrico, que se difunde a las células vasculares del músculo liso adyacentes y provoca su relajación, lo que explica el efecto paradójico de los parasimpaticomiméticos sobre tono vascular y tono bronquiolar. De hecho, la estimulación directa del músculo liso vascular, M₃, media la vasoconstricción en enfermedades en las que el endotelio vascular está alterado. En muchas glándulas también se encuentran los receptores M₃, que ayudan a estimular la secreción, por ejemplo, en las glándulas salivales, así como en otras glándulas del cuerpo.

Al igual que el receptor muscarínico M₁, los receptores M₃ son proteínas G de clase Gq que regulan positivamente la fosfolipasa C y, por tanto, el trifosfato de inositol y el calcio intracelular como vía de señalización. .

Receptor M4

receptores M₄ se encuentran en el SNC.

receptores M₄ funcionan a través de los receptores Gi para disminuir el AMPc en la célula y, por lo tanto, producen efectos generalmente inhibidores. Puede producirse broncoespasmo si se estimula con agonistas muscarínicos.

Receptor M5

La ubicación de los receptores M₅ no se conoce bien.

Al igual que los receptores muscarínicos M₁ y M₃, los receptores M₅ están acoplados con proteínas G de clase Gq que regulan positivamente la fosfolipasa C y , por tanto, el trifosfato de inositol y el calcio intracelular como vía de señalización.

Aplicación farmacológica

Los ligandos dirigidos al mAChR que actualmente están aprobados para uso clínico incluyen antagonistas no selectivos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, atropina (para dilatar la pupila), escopolamina (utilizada para prevenir el mareo) e ipratropio ( utilizado en el tratamiento de la EPOC).