Receptor metabotrópico de glutamato 3

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El receptor metabotrópico de glutamato 3 (mGluR3) es un receptor inhibidor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a Gi/G0, generalmente localizado en sitios presinápticos de neuronas en circuitos clásicos. Sin embargo, en los circuitos corticales superiores de los primates, los mGluR3 se localizan postsinápticamente, donde fortalecen la conectividad sináptica en lugar de debilitarla. En humanos, el mGluR3 está codificado por el gen GRM3. Los déficits en la señalización del mGluR3 se han vinculado con el deterioro cognitivo en humanos y con un mayor riesgo de esquizofrenia, en consonancia con su creciente papel en la evolución cortical.

Estructura

En humanos, el mGluR3 está codificado por el gen GRM3 en el cromosoma 7. Se predicen al menos cinco isoformas codificantes de proteínas con base en información genómica. La proteína mGluR3 es una proteína transmembrana de siete pasos.

Función

El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central y activa los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos. La neurotransmisión glutamatérgica participa en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede verse alterada en diversas afecciones neuropatológicas. Los receptores metabotrópicos de glutamato son una familia de receptores acoplados a la proteína G, que se han dividido en tres grupos según su homología de secuencia, sus supuestos mecanismos de transducción de señales y sus propiedades farmacológicas. El grupo I incluye GRM1 y GRM5, receptores que han demostrado activar la fosfolipasa C. El grupo II incluye GRM2 y GRM3, mientras que el grupo III incluye GRM4, GRM6, GRM7 y GRM8. Los receptores de los grupos II y III están vinculados a la inhibición de la cascada del AMP cíclico, pero difieren en su selectividad agonista.

Significado clínico

Se ha descubierto que el receptor mGluR3, codificado por el gen GRM3, está asociado con diversos trastornos psiquiátricos, como el trastorno afectivo bipolar y la esquizofrenia.Se demostró que una mutación en la secuencia Kozak del primer exón del gen GRM3 modifica la traducción y la transcripción de las construcciones clonadas del gen GRM3 y se asoció significativamente con el trastorno bipolar, con una razón de probabilidades de 4,4. Posteriormente, un marcador en GRM3 se implicó en un amplio estudio de asociación genómica de la esquizofrenia, con una significación estadística de p<10−9. Un estudio de seguimiento de la variante de la secuencia Kozak mostró que se asociaba con un mayor riesgo de trastorno bipolar, esquizofrenia y alcoholismo. El receptor mGluR3, codificado por GRM3, es diana de varios fármacos utilizados en ensayos previos para la esquizofrenia y el trastorno de ansiedad. Los fármacos agonistas, antagonistas y moduladores alostéricos de mGluR3 pueden ahora explorarse como nuevos tratamientos para las enfermedades mentales. Se ha publicado otra evidencia científica que demuestra que el carbonato de litio, un fármaco antimaníaco bien establecido, también altera la expresión del gen GRM3 en el cerebro de ratones tras el tratamiento con este fármaco.

Ligands

Desde 2013 se conocen moduladores de mGluR3 que son significativamente selectivos sobre la isoforma mGluR2.

Agonistas

  • con un biciclo[3.1.0]hexano esqueleto
    • MGS-0028
    • LY404040
    • LY379268
    • LY354740; su (+)-C4α-metil análogo es un antagonista GluR2 / GluR3
    • LY-2794193
  • ()R)-2-amino-4-(4-hidroxi[1,2,5]thiadiazol-3-yl) ácido butírico

Antagonistas

  • CECXG – 38x selectividad para mGlu3 sobre mGlu2
  • LY-341,495 y su analógico de 1-fluoro: potentes antagonistas ortostericos
  • MGS-0039, HYDIA (tanto con biciclo[3.1.0]hexane skeleton)
D3-ML337

Moduladores alostericos

  • ML337: selectiva NAM, IC50 = 450 nM para mGluR3, IC50 √30μM para mGluR2
  • MNI-137: inhibidor
  • VU-0650786: NAM
  • compuesto 7p: antagonista no competitivo (presumiblemente inhibidor alosterico)
  • LY 2389575: modulador alosterico negativo.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor metabotrópico de glutamato 3 interactúa con:
  • GRIP1,
  • PICK1, y
  • PPM1A.
  • Raptin

Véase también

  • Receptor de glutamato metabotrópico

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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