Receptor fc

En inmunología, un receptor Fc es una proteína que se encuentra en la superficie de ciertas células, incluidos, entre otros, los linfocitos B, las células dendríticas foliculares, las células asesinas naturales, los macrófagos, los neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos. , plaquetas humanas y mastocitos, que contribuyen a las funciones protectoras del sistema inmunológico. Su nombre se deriva de su especificidad de unión por una parte de un anticuerpo conocida como región Fc (fragmento cristalizable). Los receptores Fc se unen a anticuerpos que están adheridos a células infectadas o patógenos invasores. Su actividad estimula a las células fagocíticas o citotóxicas para que destruyan microbios o células infectadas mediante fagocitosis mediada por anticuerpos o citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Algunos virus, como los flavivirus, utilizan receptores Fc para ayudarles a infectar células, mediante un mecanismo conocido como mejora de la infección dependiente de anticuerpos.

Clases

Hay varios tipos diferentes de receptores Fc (abreviados FcR), que se clasifican según el tipo de anticuerpo que reconocen. La letra latina utilizada para identificar un tipo de anticuerpo se convierte en la letra griega correspondiente, que se coloca después de la letra 'Fc' parte del nombre. Por ejemplo, los que se unen a la clase más común de anticuerpos, IgG, se denominan receptores Fc-gamma (FcγR), los que se unen a IgA se denominan receptores Fc-alfa (FcαR) y los que se unen a IgE se denominan receptores Fc-épsilon ( FcεR). Las clases de FcR también se distinguen por las células que los expresan (macrófagos, granulocitos, células asesinas naturales, células T y B) y las propiedades de señalización de cada receptor.

Receptores Fc-gamma

Todos los receptores Fcγ (FcγR) pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y son los receptores Fc más importantes para inducir la fagocitosis de microbios opsonizados (marcados). Esta familia incluye varios miembros, FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32), FcγRIIB (CD32), FcγRIIIA (CD16a), FcγRIIIB (CD16b), que difieren en sus afinidades con los anticuerpos debido a su diferente estructura molecular. Por ejemplo, FcγRI se une a IgG con más fuerza que FcγRII o FcγRIII. FcγRI también tiene una porción extracelular compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulinas (Ig), un dominio más que el que tienen FcγRII o FcγRIII. Esta propiedad permite que FcγRI se una a una única molécula (o monómero) de IgG, pero todos los receptores Fcγ deben unirse a múltiples moléculas de IgG dentro de un complejo inmunológico para activarse.

Los receptores Fc-gamma difieren en su afinidad por la IgG y, de la misma manera, las diferentes subclases de IgG tienen afinidades únicas por cada uno de los receptores Fc gamma. Estas interacciones son sintonizadas aún más por el glicano (oligosacárido) en la posición CH2-84.4 de IgG. Por ejemplo, al crear un impedimento estérico, la fucosa que contiene glicanos CH2-84,4 reduce la afinidad de la IgG por FcγRIIIA. Por el contrario, los glicanos G0, que carecen de galactosa y terminan con restos GlcNAc, tienen una mayor afinidad por FcγRIIIA.

Receptor Fc neonatal

Otro FcR se expresa en múltiples tipos de células y tiene una estructura similar al MHC de clase I. Este receptor también se une a IgG y participa en la preservación de este anticuerpo. Sin embargo, dado que este receptor Fc también participa en la transferencia de IgG de la madre, ya sea a través de la placenta al feto o en la leche al lactante, se denomina receptor Fc neonatal (FcRn). Recientemente, una investigación sugirió que este receptor desempeña un papel en la homeostasis de los niveles séricos de IgG.

Receptores Fc-alfa

Solo un receptor Fc pertenece al subgrupo FcαR, que se llama FcαRI (o CD89). FcαRI se encuentra en la superficie de neutrófilos, eosinófilos, monocitos, algunos macrófagos (incluidas las células de Kupffer) y algunas células dendríticas. Está compuesto por dos dominios extracelulares similares a Ig y es miembro tanto de la superfamilia de inmunoglobulinas como de la familia de receptores de reconocimiento inmunológico multicadena (MIRR). Señala asociándose con dos cadenas de señalización FcRγ. Otro receptor también puede unirse a la IgA, aunque tiene mayor afinidad por otro anticuerpo llamado IgM. Este receptor se llama receptor Fc-alfa/mu (Fcα/μR) y es una proteína transmembrana de tipo I. Con un dominio similar a Ig en su porción extracelular, este receptor Fc también es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas.

Receptores Fc-épsilon

Se conocen dos tipos de FcεR:

• el receptor de alta afinidad FcεRI es miembro de la superfamilia de inmunoglobulina (tiene dos dominios similares a Ig). FcεRI se encuentra en células epidérmicas de Langerhans, eosinófilos, células mástiles y basófilos. Como resultado de su distribución celular, este receptor desempeña un papel importante en el control de las respuestas alérgicas. FcεRI también se expresa en células que representan el antígeno, y controla la producción de importantes mediadores inmunes llamados citocinas que promueven la inflamación.
• el receptor de baja afinidad FcεRII (CD23) es una lectina de tipo C. FcεRII tiene múltiples funciones como receptor de membrana o soluble; controla el crecimiento de células B y la diferenciación y bloquea la unión IgE de eosinófilos, monocitos y basófilos.

Tabla resumen

Funciones

Los receptores Fc se encuentran en varias células del sistema inmunológico, incluidos fagocitos como macrófagos y monocitos, granulocitos como neutrófilos y eosinófilos y linfocitos del sistema inmunológico innato (células asesinas naturales) o del sistema inmunológico adaptativo (p. ej., células B). ). Permiten que estas células se unan a anticuerpos que están adheridos a la superficie de microbios o células infectadas con microbios, ayudando a estas células a identificar y eliminar patógenos microbianos. Los receptores Fc se unen a los anticuerpos en su región Fc (o cola), una interacción que activa la célula que posee el receptor Fc. La activación de los fagocitos es la función más común atribuida a los receptores Fc. Por ejemplo, los macrófagos comienzan a ingerir y matar un patógeno recubierto de IgG mediante fagocitosis tras la activación de sus receptores Fcγ. Otro proceso que involucra a los receptores Fc se llama citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Durante la ADCC, los receptores FcγRIII en la superficie de las células asesinas naturales (NK) estimulan a las células NK para que liberen moléculas citotóxicas de sus gránulos para matar las células diana cubiertas de anticuerpos. FcεRI tiene una función diferente. FcεRI es el receptor Fc de los granulocitos, que participa en reacciones alérgicas y defensa contra infecciones parasitarias. Cuando está presente un antígeno o parásito alérgico apropiado, el entrecruzamiento de al menos dos moléculas de IgE y sus receptores Fc en la superficie de un granulocito hará que la célula libere rápidamente mediadores preformados de sus gránulos.

Mecanismos de señalización: receptores Fc gamma

Activación

Los receptores Fc gamma pertenecen al grupo de receptores fosforilados en tirosina no catalíticos que comparten una vía de señalización similar que implica la fosforilación de residuos de tirosina. Los receptores generan señales dentro de sus células a través de un importante motivo de activación conocido como motivo de activación basado en tirosina de inmunorreceptor (ITAM). Un ITAM es una secuencia específica de aminoácidos (YXXL) que aparece dos veces seguidas en la cola intracelular de un receptor. Cuando se añaden grupos fosfato al residuo de tirosina (Y) del ITAM mediante enzimas ancladas a la membrana de la familia de las quinasas Src, se genera una cascada de señalización dentro de la célula. Esta reacción de fosforilación suele seguir a la interacción de un receptor Fc con su ligando. Un ITAM está presente en la cola intracelular de FcγRIIA y su fosforilación induce la fagocitosis en macrófagos. FcγRI y FcγRIIIA no tienen un ITAM pero pueden transmitir una señal de activación a sus fagocitos al interactuar con otra proteína que sí lo tiene. Esta proteína adaptadora se denomina subunidad Fcγ y, al igual que FcγRIIA, contiene las dos secuencias YXXL que son características de un ITAM.

Inhibición

La presencia de un solo motivo YXXL no es suficiente para activar las células y representa un motivo (I/VXXYXXL) conocido como motivo inhibidor de inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM). FcγRIIB1 y FcγRIIB2 tienen una secuencia ITIM y son receptores Fc inhibidores; no inducen fagocitosis. Las acciones inhibidoras de estos receptores están controladas por enzimas que eliminan grupos fosfato de los residuos de tirosina; las fosfatasas SHP-1 y SHIP-1 inhiben la señalización de los receptores Fcγ. La unión del ligando a FcγRIIB conduce a la fosforilación de la tirosina del motivo ITAM. Esta modificación genera el sitio de unión para la fosfatasa, un dominio de reconocimiento SH2. La anulación de la señalización de activación de ITAM es causada por la inhibición de las proteínas tirosina quinasas de la familia Src y por la hidrolización de la membrana PIP3, interrumpiendo la señalización posterior por parte de los receptores activadores, como la activación de FcγR, TCR, BCR y receptores de citoquinas (por ejemplo, c-Kit). ).

La señalización negativa de FcγRIIB es principalmente importante para la regulación de las células B activadas. La señalización positiva de las células B se inicia mediante la unión de un antígeno extraño a la inmunoglobulina de superficie. Se secreta el mismo anticuerpo específico de antígeno y puede suprimir la retroalimentación o promover la señalización negativa. Esta señalización negativa la proporciona FcγRIIB. Los experimentos que utilizan mutantes de deleción de células B y enzimas dominantes negativas han establecido firmemente un papel importante para la inositol 5-fosfatasa (SHIP) que contiene el dominio SH2 en la señalización negativa. La señalización negativa a través de SHIP parece inhibir la vía Ras a través de la competencia del dominio SH2 con Grb2 y Shc y puede implicar el consumo de mediadores lipídicos intracelulares que actúan como activadores de enzimas alostéricas o que promueven la entrada de Ca2+ extracelular.

Activación celular

Sobre los fagocitos

Cuando las moléculas de IgG, específicas de un determinado antígeno o componente de superficie, se unen al patógeno con su región Fab (región de unión al antígeno del fragmento), sus regiones Fc apuntan hacia afuera, al alcance directo de los fagocitos. Los fagocitos unen esas regiones Fc con sus receptores Fc. Se forman muchas interacciones de baja afinidad entre el receptor y el anticuerpo que trabajan juntos para unirse firmemente al microbio recubierto de anticuerpo. La baja afinidad individual impide que los receptores Fc se unan a anticuerpos en ausencia de antígeno y, por lo tanto, reduce la posibilidad de activación de las células inmunitarias en ausencia de infección. Esto también previene la aglutinación (coagulación) de los fagocitos por anticuerpos cuando no hay antígeno. Una vez que se ha unido un patógeno, las interacciones entre la región Fc del anticuerpo y los receptores Fc del fagocito dan como resultado el inicio de la fagocitosis. El patógeno es engullido por el fagocito mediante un proceso activo que implica la unión y liberación del complejo región Fc/receptor Fc, hasta que la membrana celular del fagocito encierra completamente al patógeno.

Sobre las células NK

El receptor Fc de las células NK reconoce la IgG que está unida a la superficie de una célula diana infectada por un patógeno y se llama CD16 o FcγRIII. La activación de FcγRIII por IgG provoca la liberación de citocinas como IFN-γ que envían señales a otras células inmunitarias y mediadores citotóxicos como perforina y granzima que ingresan a la célula diana y promueven la muerte celular al desencadenar la apoptosis. Este proceso se conoce como citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). El FcγRIII en las células NK también puede asociarse con IgG monomérica (es decir, IgG que no está unida a antígeno). Cuando esto ocurre, el receptor Fc inhibe la actividad de las células NK.

Sobre los mastocitos

Los anticuerpos IgE se unen a los antígenos de los alérgenos. Estas moléculas de IgE unidas a alérgenos interactúan con los receptores Fcε en la superficie de los mastocitos. La activación de los mastocitos después de la participación de FcεRI da como resultado un proceso llamado degranulación, mediante el cual los mastocitos liberan moléculas preformadas de sus gránulos citoplasmáticos; se trata de una mezcla de compuestos que incluyen histamina, proteoglicanos y serina proteasas. Los mastocitos activados también sintetizan y secretan mediadores derivados de lípidos (como prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas) y citocinas (como interleucina 1, interleucina 3, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6, interleucina 13, factor de necrosis tumoral). -alfa, GM-CSF y varias quimiocinas. Estos mediadores contribuyen a la inflamación al atraer otros leucocitos.

Sobre los eosinófilos

Los parásitos grandes como el helminto Schistosoma mansoni son demasiado grandes para que los fagocitos los ingieran. También tienen una estructura externa llamada tegumento que es resistente al ataque de sustancias liberadas por macrófagos y mastocitos. Sin embargo, estos parásitos pueden recubrirse con IgE y ser reconocidos por FcεRII en la superficie de los eosinófilos. Los eosinófilos activados liberan mediadores preformados, como la proteína básica principal y enzimas como la peroxidasa, contra las cuales los helmintos no son resistentes. La interacción del receptor FcεRII con la porción Fc de la IgE unida a helmintos hace que los eosinófilos liberen estas moléculas en un mecanismo similar al de las células NK durante la ADCC.

Sobre los linfocitos T

Las células T CD4+ (células Th maduras) ayudan a las células B que producen anticuerpos. En la patología de la enfermedad se observan varios subconjuntos de células T CD4+ efectoras activadas. Estudios anteriores resumidos por Sanders y Lynch en 1993 sugirieron funciones críticas para los FcR en las respuestas inmunes mediadas por células T CD4+ y propusieron la formación de un complejo de señalización conjunto entre los FcR y los TCR en la superficie celular. Chauhan y colaboradores informaron sobre la colocalización de los CI marcados con el complejo CD3 en la superficie de las células T CD4+ activadas, lo que sugiere la coexistencia de FcR junto con el complejo TCR. Se observa que ambos receptores forman una estructura apical en la membrana de las células T CD4+ activadas, lo que sugiere el movimiento lateral de estos receptores. La co-migración de FcR con el complejo TCR y BCR se observa en la superficie de las células y los citoconjugados de células T:B muestran esta coexistencia en el punto de contacto. Una revisión anterior sugirió que la expresión de los FcR en las células T CD4+ es una cuestión abierta. Esto estableció el paradigma actual de que las células T no expresan FcR y estos hallazgos nunca fueron cuestionados ni probados experimentalmente. Chauhan y sus compañeros de trabajo mostraron la unión de complejos inmunes (CI), el ligando FcR, a las células T CD4+ activadas. La expresión de CD16a se induce en las células T CD4+ vírgenes humanas activadas, que expresan CD25, CD69 y CD98 y la ligación a CI conduce a la generación de células efectoras de memoria. La señalización de CD16a está mediada por la fosforilación de Syk (pSyk).

Un estudio ahora sugiere la expresión inducida de CD32a tras la activación de células T CD4+ humanas, similar a CD16a. La expresión de CD32a en células T CD4+ también fue sugerida por tres estudios independientes realizados por investigadores del VIH-1. Ahora se confirma la expresión de CD16a y CD32a en un subconjunto de células T CD4+ activadas. Los FcR en la superficie celular al unirse a CI compuestos de ácidos nucleicos desencadenan la producción de citocinas y regulan positivamente las vías de detección de ácidos nucleicos. Los FcR están presentes tanto en la superficie celular como en el citosol. La señalización de CD16a regula positivamente la expresión de receptores tipo peaje que detectan ácidos nucleicos y los reubica en la superficie celular. CD16a es una nueva señal coestimuladora para las células T CD4+ humanas, que sustituyen con éxito el requerimiento de CD28 durante la autoinmunidad. En un entorno autoinmune, las células T CD4+ evitan el requisito de la señalización conjunta CD28 para activarse por completo. Además, el bloqueo de la señalización conjunta de CD28 no inhibe el desarrollo de células TFH, un subconjunto clave para la generación de autoanticuerpos que producen células B plasmáticas autorreactivas. Se requiere un equilibrio entre las señales coestimuladoras e inhibidoras para la homeostasis inmune. Una coestimulación excesiva y/o una coinhibición insuficiente conducen a una degradación de la tolerancia y a la autoinmunidad. La coestimulación mediada por CD16a proporciona una señal positiva en las células T CD4+ activadas y no en las células inactivas que carecen de expresión de FcγR.