Receptor de tromboxano

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El receptor de tromboxano (TP), también conocido como receptor de prostanoide TP, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TBXA2R. El receptor de tromboxano es una de las cinco clases de receptores de prostanoide y fue el primer receptor de eicosanoide clonado. El receptor de TP deriva su nombre de su ligando endógeno preferido, el tromboxano A2.

Gene

El gen responsable de dirigir la síntesis del receptor de tromboxano, TBXA2R, se encuentra en el cromosoma humano 19 en la posición p13.3, abarca 15 kilobases y contiene 5 exones. TBXA2R codifica un miembro de la superfamilia de receptores de siete transmembrana acoplados a proteína G.


Heterogeneidad

Los hallazgos de la biología molecular han proporcionado evidencia definitiva de dos subtipos de receptores TP humanos. El subtipo TP clonado originalmente de la placenta humana (343 aminoácidos de longitud) se conoce como la isoforma α y la variante de empalme clonada del endotelio (con 407 aminoácidos) se denomina isoforma β. Los primeros 328 aminoácidos son los mismos para ambas isoformas, pero la isoforma β exhibe un dominio citoplasmático C-terminal extendido. Ambas isoformas estimulan las células en parte activando la familia Gq de proteínas G. Sin embargo, en al menos ciertos tipos de células, TPα también estimula las células activando la familia Gs de proteínas G, mientras que TPβ también estimula las células activando la clase Gi de proteínas G. Esto conduce a la estimulación o inhibición, respectivamente, de la actividad de la adenilato ciclasa y, por lo tanto, a respuestas celulares muy diferentes. Las diferencias en la secuencia de la cola C-terminal también permiten diferencias significativas en la internalización de los dos receptores y, por lo tanto, en la desensibilización (es decir, pérdida de la proteína G y, por lo tanto, de la capacidad de estimulación celular) después de la activación por un agonista; TPβ, pero no TPα, sufre internalización inducida por agonista.

La expresión de las isoformas α y β no es igual dentro o entre diferentes tipos de células. Por ejemplo, las plaquetas expresan altas concentraciones de la isoforma α (y poseen ARN residual para la isoforma β), mientras que la expresión de la isoforma β no se ha documentado en estas células. La isoforma β se expresa en el endotelio humano. Además, cada isoforma de TP puede combinarse físicamente con: a) otra de sus isoformas para formar homodímeros TPα-TPα o TPβ-TPβ que promueven una señalización celular más fuerte que la lograda por sus contrapartes monoméricas; b) su isoforma opuesta para formar heterodímeros TPα-TPβ que activan más vías de señalización celular que la isoforma o el homodímero; y c) con el receptor de prostaciclina (es decir, el receptor IP) para formar heterodímeros TP-IP que, con respecto a los heterodímeros TPα-IP, desencadenan una activación particularmente intensa de la adenil ciclasa. Este último efecto sobre la adenil ciclasa puede servir para suprimir las acciones estimulantes celulares de la TPα y, por lo tanto, algunas de sus acciones potencialmente nocivas.

Los ratones y las ratas expresan únicamente la isoforma TPα. Dado que estos roedores se utilizan como modelos animales para definir las funciones de los genes y sus productos, el hecho de que no tengan dos isoformas de TP ha limitado la comprensión de las funciones individuales y diferentes de cada isoforma del receptor de TP.

Distribución del tejido

Históricamente, la participación de los receptores TP en la función plaquetaria ha recibido la mayor atención. Sin embargo, ahora está claro que los receptores TP exhiben una amplia distribución en diferentes tipos de células y entre diferentes sistemas orgánicos. Por ejemplo, los receptores TP se han localizado en tejidos cardiovasculares, reproductivos, inmunológicos, pulmonares y neurológicos, entre otros.

Organ/Tissue Celdas/líneas Cel
TP Receptor Distribution Lung, Spleen, Uterus, Placenta, Aorta, Heart, Intestine, Liver, Eye, Thymus, Kidney, Spinal Cord, Brain Plaquetas, Monocitos de Sangre, Células mesangiales Glomerulares, Oligodendrocitos, Miocitos cardíacos, Células nerviosas simpáticas en el corazón, Células epiteliales, Células helaicas, Células musculares hemootérmicas, Trofoblas, células karmanas, astrocitos HepG2 células, timocitos de inmaduro, EL-4 (línea móvil T), células astrocitoma

ligandos de receptores TP

Activando ligandos

Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas como ligandos de receptores en la unión y activación de TP: TXA2=PGH2>>PGD2=PGE2=PGF2alpha=PGI2. Dado que el TXA2 es altamente inestable, los estudios biológicos y de unión a receptores en TP se llevan a cabo con análogos estables de TXA2 como I-BOP y U46619. Estos dos análogos tienen la mitad de su capacidad de unión máxima y potencia de estimulación celular a ~1 y 10-20 nanomolar, respectivamente; se supone que el TXA2 y la PGH2 (que también es inestable) tienen potencias de unión y estimulación celular dentro de este rango. PGD2, PGE2, PGF2alfa y PGI2 tienen potencias de unión y estimulación que son >1000 veces más débiles que I-BOP y, por lo tanto, se supone que no tienen una capacidad apreciable para estimular TP in vivo. El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) es un agonista completo y ciertos isoprostanos, por ejemplo, 8-iso-PGF2 alfa y 8-iso-PGE2, son agonistas parciales del receptor TP. En modelos animales y tejidos humanos, actúan a través de TP para promover las respuestas plaquetarias y estimular la contracción de los vasos sanguíneos. Los análogos sintéticos de TXA2 que activan TP pero son relativamente resistentes a la degradación espontánea y metabólica incluyen SQ 26655, AGN192093 y EP 171, todos los cuales tienen potencias de unión y activación para TP similares a I-BOP.

Inhibir ligandos

Varios compuestos sintéticos se unen a la TP, pero no la activan, y por lo tanto inhiben su activación mediante ligandos activadores. Estos antagonistas de los receptores incluyen I-SAP, SQ-29548, S-145, domitroban y vapiprost, todos los cuales tienen afinidades para unirse a la TP similares a las de I-BOP. Otros antagonistas notables de los receptores de TP son Seratrodast (AA-2414), Terutroban (S18886), PTA2, 13-APA, GR-32191, Sulotroban (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Bay U3405, EP-045, BMS-180,291 y S-145. Muchos de estos antagonistas de los receptores de TP se han evaluado como posibles agentes terapéuticos para el asma, la trombosis y la hipertensión. Estas evaluaciones indican que los antagonistas del receptor de TP pueden ser más eficaces que los fármacos que bloquean selectivamente la producción de inhibidores de la tromboxano sintasa TXA2. Este resultado aparentemente paradójico puede reflejar la capacidad de la PGH2, cuya producción no está bloqueada por los inhibidores, de sustituir al TXA2 en la activación de TP. Se han descubierto nuevos antagonistas del receptor de TP que también tienen actividad en la reducción de la producción de TXA2 inhibiendo las ciclooxigenasas y están en desarrollo para su prueba en modelos animales.

Mecanismo de estimulación celular

El TP se clasifica como un tipo contráctil de receptor prostenoide en función de su capacidad para contraer diversos tipos de tejidos que contienen músculo liso, como los del pulmón, los intestinos y el útero. El TP contrae el músculo liso y estimula diversas respuestas en una amplia gama de otros tipos de células al acoplarse y movilizar una o más familias de la clase de proteína G de moléculas de señalización celular reguladas por receptores. Cuando se une a TXA2, PGH2 u otro de sus agonistas, el TP moviliza miembros de:

  • a) Gq alpha subunit family (i.e. G11, G15 y G16 tipos de proteínas Gq) que activa fosfolipasa C, IP3, célula Ca2+ movilización, protein kinase Cs, kinase de cadena ligera de miosina templada por calmodulina, cinasas de proteína activadas por mitogen y calcineurín;
  • b) G12/G13 familia que activa Rho GTPases que controlan la migración celular y los movimientos organelle intracelulares;
  • c) Familia de subunidad de Gs alpha que estimula la ciclosa de adenilo para elevar los niveles intracelulares de cAMP y así activar las cinasas de proteína reguladas por cAMP A y por lo tanto las cinasas de proteínas Vías de señalización celular dependientes (véase PKA)
  • d) complejo de proteína G atípico Gh/transglutaminase-2-calreticulina que activa la fosfolipasa C, IP3, célula Ca2+ movilización, proteína kinase C y proteína activada por mitogen, pero inhibe la ciclasa de adenilo.

Tras la activación de estas vías, la capacidad de estimulación celular de los receptores de TP se revierte rápidamente mediante un proceso denominado desensibilización homóloga, es decir, el TP ya no puede movilizar sus proteínas G diana ni estimular más la función celular. Posteriormente, la isoforma β, pero no la α, del TP experimenta la internalización del receptor. Estos eventos de regulación negativa del receptor son desencadenados por las quinasas del receptor acopladas a la proteína G movilizadas durante la activación del receptor de TP. Los agentes independientes del receptor de TP que estimulan las células para activar las quinasas de proteína C o las quinasas de proteína A también pueden regular negativamente el TP en un proceso denominado desensibilización heteróloga. Por ejemplo, la activación inducida por la prostaciclina I2 (PGI2) de su receptor de prostaciclina (IP) y la activación inducida por la prostaglandina D2 de su receptor de prostaglandina DP1 provocan la desensibilización del receptor de TP mediante la activación de las proteínas quinasas A, mientras que la activación inducida por la prostaglandina F2alfa de su receptor de prostaglandina F y la activación inducida por la prostaglandina E2 de su receptor de prostaglandina EP1 desensibilizan al TP mediante la activación de las proteínas quinasas C. Estas respuestas de desensibilización sirven para limitar la acción de los agonistas del receptor, así como el grado general de excitación celular.

Además de su capacidad para regular negativamente el TPα, el receptor IP activa vías de señalización celular que contrarrestan las activadas por el TP. Además, el receptor IP puede unirse físicamente con el receptor TPα para formar un complejo heterodímero IP-TPα que, cuando se une al TXA2, activa predominantemente vías de señalización celular acopladas al IP. La naturaleza y el alcance de muchas respuestas celulares a la activación del receptor TP son moduladas por el receptor IP y esta modulación puede servir para limitar los efectos potencialmente nocivos de la activación del receptor TP (véase la siguiente sección sobre Funciones).

Funciones

Los estudios realizados con animales modificados genéticamente para que carezcan del receptor TP y que examinan las acciones de los agonistas y antagonistas de este receptor en animales y en tejidos animales y humanos indican que el TP tiene varias funciones en los animales y que estas funciones también se dan, o sirven como paradigma para estudios posteriores, en los seres humanos.

Plaquetas

Las plaquetas humanas y animales estimuladas por diversos agentes como la trombina producen TXA2. La inhibición de esta producción reduce en gran medida las respuestas de adhesión, agregación y desgranulación (es decir, secreción de su contenido granular) de las plaquetas al estímulo original. Además, las plaquetas de ratones que carecen de receptores TP tienen respuestas de adhesión, agregación y desgranulación igualmente defectuosas y estos ratones deficientes en TP no pueden formar coágulos sanguíneos estables y, en consecuencia, presentan tendencias hemorrágicas. El TP, como muestran los estudios, es parte de un ciclo de retroalimentación positiva que funciona para promover la adhesión, agregación y desgranulación de plaquetas y las respuestas de coagulación sanguínea inducidas por plaquetas in vitro e in vivo. Las funciones dirigidas por las plaquetas del TP son en muchos aspectos opuestas a las del receptor IP. Esto indica además (ver sección anterior) que el equilibrio entre los ejes TXA2-TP y PGI2-IP contribuye a regular la función plaquetaria, la coagulación sanguínea y el sangrado.

Sistema cardiovascular

Los estudios en modelos animales indican que la activación del receptor TP contrae las células musculares lisas vasculares y actúa sobre los tejidos cardíacos para aumentar la frecuencia cardíaca, desencadenar arritmias cardíacas y producir isquemia miocárdica. Estos efectos pueden ser la base, al menos en parte, de los efectos protectores de la inactivación del gen TP en ratones. Los ratones TP(-/-) son: a) resistentes al choque cardiogénico causado por la infusión del agonista TP, U46619, o el precursor de prostaglandina y tromboxano A2, ácido araquidónico; b) parcialmente protegidos del daño cardíaco causado por la hipertensión en ratones deficientes en el receptor IP alimentados con una dieta alta en sal; c) se les impide desarrollar hipertensión inducida por angiotensina II y por éster metílico de N-nitroarginina junto con la hipertrofia cardíaca asociada; d) resistentes al daño vascular causado por la lesión inducida por catéter con balón de la arteria carótida externa; e) tienen menos probabilidades de desarrollar una disfunción grave de la microcirculación hepática causada por el TNFα, así como daño renal causado por el TNFα o por endotoxinas derivadas de bacterias; y f) tienen un desarrollo más lento de la aterosclerosis vascular en ratones con el gen ApoE deficiente. Además, los antagonistas del receptor TP reducen el tamaño del infarto de miocardio en varios modelos animales de esta enfermedad y bloquean la disfunción cardíaca causada por una isquemia tisular extensa en modelos animales de preacondicionamiento isquémico remoto. Por lo tanto, el TP tiene funciones de amplio alcance que tienden a ser perjudiciales para la red cardiovascular en animales y, muy probablemente, en humanos. Sin embargo, las funciones del TP no son uniformemente perjudiciales para el sistema cardiovascular: los ratones con el receptor TP deficiente muestran un aumento del daño cardíaco, así como de la mortalidad debido a la infección por Trypanosoma cruzi. Los mecanismos detrás de este supuesto efecto protector y su aplicabilidad a los humanos aún no se conocen.

El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), un producto del ácido araquidónico formado por las omega hidroxilasas del citocromo P450, y ciertos isoprostanos, que se forman por el ataque no enzimático de radicales libres al ácido araquidónico, contraen las preparaciones de arterias de roedores y humanos al activar directamente el TP. Si bien es significativamente menos potente que el tromboxano A2 en la activación de este receptor, los estudios sobre preparaciones de arteria cerebral de ratas y humanos indican que el aumento del flujo sanguíneo a través de estas arterias desencadena la producción de 20-HETE, que a su vez se une a los receptores de TP para contraer estos vasos y, por lo tanto, reducir su flujo sanguíneo. Al actuar en esta última capacidad, se propone que el 20-HETE funciona como un análogo del TXA2 para regular el flujo sanguíneo al cerebro y posiblemente a otros órganos. Los isoprostanos se forman en tejidos sometidos a estrés oxidativo agudo o crónico, como ocurre en los sitios de inflamación y las arterias de los pacientes diabéticos. Los isoprostanos se forman en niveles elevados en vasos sanguíneos isquémicos o lesionados de otro modo y, al actuar a través de TP, pueden estimular la inflamación arterial y la proliferación del músculo liso; se propone que este eje isoprostano-TP contribuye al desarrollo de la aterosclerosis y, por lo tanto, de los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en los seres humanos.

Reactividad alérgica pulmonar

La activación del receptor TP contrae las preparaciones de músculo liso bronquial obtenidas de modelos animales, así como de seres humanos, y contrae las vías respiratorias en modelos animales. En un modelo de ratón de asma (es decir, hipersensibilidad a la ovoalbúmina), un antagonista del receptor TP disminuyó la cantidad de eosinófilos que se infiltraban en el pulmón a juzgar por su contenido en el líquido de lavado broncoalveolar y en un modelo de ratón de asma inducida por ácaros del polvo, la eliminación de TBXA2R impidió el desarrollo de la contracción de las vías respiratorias y las respuestas de eosinofilia pulmonar al alérgeno. Otro agonista del receptor TP también redujo la reactividad bronquial de las vías respiratorias al alérgeno, así como los síntomas en voluntarios con asma. El receptor TP parece desempeñar un papel esencial en las acciones proasmáticas del leucotrieno C4 (LTC4): en ratones sensibilizados a la ovoalbúmina, el leucotrieno C4 aumentó el número de eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar y simultáneamente disminuyó los porcentajes de eosinófilos en la sangre, pero estas respuestas no se produjeron en ratones deficientes en TBXA2R. El LTC4 también estimuló la expresión pulmonar de las moléculas de adhesión intracelular proinflamatorias, ICAM-1 y VCAM-1, mediante un mecanismo dependiente del receptor TP. Estos hallazgos sugieren que el TP contribuye al asma en modelos animales al menos en parte al mediar las acciones del LTC4. Se requieren más estudios para determinar si los antagonistas del receptor TP podrían ser útiles para tratar el asma y otros síndromes de constricción de las vías respiratorias, como las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas en humanos.

Uterus

Junto con la acción de PGF2α a través de su receptor FP, la acción de TXA2 a través de TP contrae preparaciones de músculo liso uterino de roedores y humanos. Dado que el útero humano pierde su sensibilidad a PGP2α pero no a TXA2 durante las primeras etapas del parto vaginal, se sugiere que los agonistas de TP podrían ser útiles para tratar los fracasos del parto prematuro.

Sistema inmunitario

La activación de los receptores TP estimula las respuestas proinflamatorias de las células endoteliales vasculares, como el aumento de la expresión de las proteínas de adhesión a la superficie celular (es decir, ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina); estimula la apoptosis (es decir, la muerte celular) de los linfocitos CD4+ y CD8+; provoca la quimiocinesis (es decir, el movimiento celular) de las células T nativas; y altera la adhesión de las células dendríticas a las células T, inhibiendo así la proliferación de células T dependiente de las células dendríticas. Los ratones deficientes en TP muestran una respuesta de hipersensibilidad de contacto mejorada a los timocitos DNFB en el timo de estos ratones deficientes que son resistentes a la apoptosis inducida por lipopolisacáridos. Los ratones con el receptor TP agotado también desarrollan gradualmente con la edad una linfadenopatía extensa y, asociada con esto, un aumento de las respuestas inmunitarias a los antígenos extraños. Estos estudios indican que la señalización TXA2-TP funciona como un regulador negativo de las interacciones entre células T y células dendríticas y, posiblemente, de esa manera, la adquisición de inmunidad adquirida en ratones. Se necesitan más estudios para trasladar estos estudios en ratones a los seres humanos.

Cáncer

Se ha descrito una mayor expresión de ciclooxigenasas y su posible participación en la progresión de varios cánceres humanos. Algunos estudios sugieren que el metabolito TXA2 de estas ciclooxigenasas junto con su receptor TP contribuyen a mediar esta progresión. La activación de TP estimula la proliferación, migración, neovascularización, invasividad y metástasis de células tumorales en modelos animales, modelos celulares animales y humanos y/o muestras de tejido humano en cánceres de próstata, mama, pulmón, colon, cerebro y vejiga. Estos hallazgos, aunque sugerentes, necesitan estudios translacionales para determinar su relevancia para los cánceres humanos citados.

Significado clínico

Se ha descubierto que casos aislados de humanos con tendencias hemorrágicas de leves a moderadas presentan mutaciones en TP que están asociadas con defectos en la unión de análogos de TXA2 a estos receptores, activando vías de señalización celular y/o respuestas funcionales plaquetarias no solo a agonistas de TP sino también a agentes que estimulan las plaquetas por mecanismos independientes de TP (ver la sección Genómica a continuación).

Medicamentos en uso dirigidos a TP

El antagonista del receptor TP seratrodast se comercializa en Japón y China para el tratamiento del asma. La picotamida, un inhibidor dual de la síntesis de TP y TXA2, está autorizada en Italia para el tratamiento de la trombosis arterial clínica y la enfermedad arterial periférica. Estos fármacos aún no están autorizados para su uso en otros países.

Ensayos médicos

Si bien se han demostrado funciones funcionales de la señalización del receptor TP en diversos procesos homeostáticos y patológicos en modelos animales, en los seres humanos estas funciones se han demostrado principalmente con respecto a la función plaquetaria, la coagulación sanguínea y la hemostasia. También se ha propuesto que el TP está involucrado en: la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo en los órganos; la hipertensión esencial e inducida por el embarazo; las complicaciones vasculares debido a la anemia de células falciformes; otras enfermedades cardiovasculares, incluidos el ataque cardíaco, el accidente cerebrovascular y las enfermedades arteriales periféricas; la contracción uterina en el parto; y la modulación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, incluidas las que contribuyen a varias enfermedades alérgicas e inflamatorias del intestino, los pulmones y los riñones. Sin embargo, muchos de los estudios de modelos animales y tejidos que respaldan estas funciones sugeridas aún deben demostrarse directamente aplicables a las enfermedades humanas. Los estudios para proporcionar estas pruebas se basan principalmente en determinar si los antagonistas del receptor TP son clínicamente útiles. Sin embargo, estos estudios se enfrentan al problema de que los fármacos que actúan indirectamente sobre el TP (p. ej., los antiinflamatorios no esteroides que bloquean la producción de TXA2) o que eluden el TP (p. ej., los antagonistas del P2Y12 que inhiben la activación plaquetaria y los corticosteroides y antagonistas del receptor 1 de cisteinil leucotrieno que suprimen las reacciones alérgicas o inflamatorias) son tratamientos eficaces para muchas enfermedades supuestamente dependientes del TP. Es probable que estos fármacos sean más baratos y puedan tener efectos secundarios más graves que los fármacos dirigidos al TP. Estas consideraciones pueden ayudar a explicar por qué relativamente pocos estudios han examinado la utilidad clínica de los fármacos dirigidos al TP. Se han realizado o están en curso los siguientes estudios de traducción sobre antagonistas del TP:

  • En un examen no aleatorizado y sin control, 4 semanas de tratamiento con antagonista del receptor TP AA-2414 redujo significativamente la reactividad bronquial en pacientes asmáticos. Un estudio controlado por placebo doble ciego de seguimiento de pacientes asmáticos encontró que el antagonista del receptor TP Seratrodast redujo significativamente el flujo de las vías respiratorias (es decir FEV1), la variación diurnal en FEV1, la capacidad de respuesta de las vías respiratorias a la estimulación contractiva, la inflamación de las vías respiratorias y el contenido de los mediadores pro-alérgicos (es decir, RANTES, CCL3, CCL7, y eotaxina).
  • Un estudio de fase 3, el antagonista de TP Terutroban fue probado contra la aspirina como preventivo de eventos recurrentes y nuevos isquemia en pacientes con accidentes cerebrovasculares recientes o ataques isquémicos transitorios. El estudio no cumplía con sus puntos finales primarios en comparación con los controles tratados con aspirina y se detuvo; los pacientes del fármaco experimentaron aumentos significativos en episodios de sangrado menores.
  • Un estudio que compara la seguridad y eficacia de la ridícula antagonista TP con la aspirina como terapia adjuntiva en el tratamiento emergente del ataque al corazón con el agente disolvente de coágulos streptokinase encontró que el ridogrel no dio un realce significativo de la resolución del coágulo pero se asoció con una menor incidencia de ataque cardíaco recurrente, angina recurrente y nuevos golpes sin causar exceso de sangrado ** complicaciones.
  • TP antagonista Ifetroban se encuentra en fase 2 desarrollo clínico para el tratamiento de la insuficiencia renal.

Además de los antagonistas de TP mencionados anteriormente, se encuentran en desarrollo clínico fármacos que tienen una doble acción inhibidora, ya que bloquean no solo el TP sino también la enzima responsable de la producción de TXA22, la tromboxano-A sintasa. Estos estudios de doble inhibición incluyen:

  • Un estudio a largo plazo en pacientes diabéticos comparó picotamida inhibidor dual con aspirina para mejorar los síntomas de isquemia causados por enfermedades arteriales periféricas no se encontró diferencia en los puntos finales primarios, pero también encontró que la terapia de picotamida redujo significativamente la mortalidad cardiovascular en un ensayo de 2 años.
  • Se suspendió un ensayo clínico de fase 2 del inhibidor dual Terbogrel para tratar la vasoconstricción debido a su inducción del dolor de pierna.
  • El doble inhibidor EV-077 está en desarrollo de fase II clínica.

Genómica

Se ha descubierto que varios casos aislados y/o hereditarios de pacientes que sufren una diátesis hemorrágica de leve a moderadamente grave están asociados con mutaciones en el gen 'TBXA2R que conducen a anomalías en la expresión, la ubicación subcelular o la función de su producto TP. Estos casos incluyen:

  • Una mutación de missense que hace que el triptófano (Trp) sea reemplazado por cisteína (Chis) como su 29o aminoácido (es decir, Trp29Cys) produce un TP que es menos sensible a la estimulación por un agonista TP, menos capaz de activar su Objetivo de proteína Gq G, y mal expresado en la superficie de la célula. Algunas o quizás todas estas fallas pueden reflejar el fracaso de este TP mutado para formar centavos TP-TP.
  • Una mutación Asn42Ser produce un TP que permanece en el aparato Golgi de la célula y no se expresa en la superficie celular.
  • Una mutación Asp304Asn produce un TP que exhibe disminución de la unión y la capacidad de respuesta a un agonista TP.
  • Una mutación Arg60Leu produce un TP que normalmente se expresa y normalmente se une a un TP agonista pero no activa su objetivo de proteína Gq G.
  • Una mutación de error que reemplaza la timina (T) con guanina (G) como el nucleótido 175 (c.175C título) en el TBXA2R gen, así como Cc87G confianzaC y c.125A Las mutaciones G producen TP que están mal expresadas.
  • A c.190G Una mutación produce un TP que une mal a un TP agonista.
  • Una duplicación de guanina (G) en el nucleótido 167 causa una mutación de Frameshift (c.165dupG) en el aminoácido #58 para producir un mutante de TP mal expresado.
Las variaciones del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen TBXA2R se han asociado con enfermedades alérgicas y cardiovasculares; estas incluyen:

  • Metaanálisis de varios estudios realizados sobre diferentes grupos de prueba de población ha confirmado una asociación TBXA2R mono nucleótido polimorfismo (SNP) variante 924C T con mayor riesgo de desarrollar asma. La frecuencia de SNP 795T confidencial C variante en TBXA2R fue encontrado en estudios separados de grupos de prueba surcoreanos y japoneses y la frecuencia de la variante SNP -6484C T preceding the TBXA2R gene in a study of a South Korean test group was found to be elevated in patients suffering a type of severe asma termed Aspirin-induced as. Ambos 795T confíaC y 924C confianza T SNP variantes codifican un receptor TP que exhibe mayor unión y capacidad de respuesta a TXA2 análogos. SNP variante -4684T se asoció con reducción de la actividad promotora de genes en la TBXA2R gen y mayor incidencia de desarrollar urticarial inducido por aspirina en un grupo de prueba coreano.
  • SNP variante rs768963 dentro TBX2R se asoció con una mayor frecuencia de aterosclerosis de arterias grandes, oclusión de pequeñas arterias y derrame cerebral en dos estudios separados de grupos de prueba chinos. En uno de estos últimos grupos, el haplotipo T-T-G-T de C795T-T924C-G1686A-rs768963 fue significativamente menos frecuente en pacientes que sufren derrame cerebral. SNP variante rs13306046 exhibió una reducción en la represión inducida por microRNA TBXA2R expresión de genes y se asoció con disminución de la presión arterial en un grupo de prueba escandinavo del Cáucaso.

Véase también

  • Receptor eicosanoide

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