Receptor de tirosina quinasa
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son receptores de superficie celular de alta afinidad para muchos factores de crecimiento polipeptídicos, citocinas y hormonas. De los 90 genes de tirosina quinasas únicos identificados en el genoma humano, 58 codifican proteínas de tirosina quinasas receptoras. Se ha demostrado que las tirosina quinasas receptoras no solo son reguladores clave de los procesos celulares normales, sino que también tienen un papel crítico en el desarrollo y la progresión de muchos tipos de cáncer. Las mutaciones en las tirosina quinasas receptoras conducen a la activación de una serie de cascadas de señalización que tienen numerosos efectos sobre la expresión de proteínas. Los receptores generalmente se activan por dimerización y presentación de sustrato. Las tirosina quinasas receptoras forman parte de una familia más amplia de proteínas tirosina quinasas, que abarca las proteínas tirosina quinasas receptoras que contienen un dominio transmembrana, así como las tirosina quinasas no receptoras que no poseen dominios transmembrana.
Historia
Los primeros RTK que se descubrieron fueron los receptores EGF y NGF en la década de 1960, pero la clasificación de los receptores de tirosina quinasa no se desarrolló hasta la década de 1970.
Clases
Se han identificado aproximadamente 20 clases diferentes de RTK.
- Clase I de RTK (familia de receptores de GF) (familia ErbB)
- Clase RTK II (familia de receptores de insulina)
- Clase III de RTK (familia receptora de DPGF)
- Clase IV de RTK (familia de receptores deVEGF)
- Clase RTK V (familia de receptores FGF)
- Clase RTK VI (familia de receptores de CCK)
- Clase RTK VII (familia receptora de la FMF)
- Clase RTK VIII (familia de receptores de HGF)
- Clase RTK IX (familia del receptor Eph)
- Clase RTK X (familia de receptores AXL)
- Clase RTK XI (familia receptora)
- Clase RTK XII (familia receptora de la RTK)
- Clase RTK XIII (familia de receptores DDR)
- Clase RTK XIV (familia de receptores RET)
- Clase RTK XV (familia de los receptores de RO)
- Clase RTK XVI (familia receptora de LLTK)
- Clase RTK XVII (familia del receptor ROR)
- Clase RTK XVIII (familia receptora de MuSK)
- Clase RTK XIX (receptor de LMR)
- Clase RTK XX (Indeterminado)
Estructura
La mayoría de las RTK son receptores de subunidades individuales, pero algunos existen como complejos multiméricos, por ejemplo, el receptor de insulina que forma dímeros vinculados disulfuro en presencia de hormona (insulina); Además, la unión del ligando al dominio extracelular induce la formación de dímeros del receptor. Cada monómero tiene un solo dominio de abarcación transmembrana hidrofóbica compuesta de 25 a 38 aminoácidos, una región terminal de N extracelular y una región terminal C intracelular. La región terminal de N extracelular exhibe una variedad de elementos conservados que incluyen dominios similares a la inmunoglobulina (Ig) o el factor de crecimiento epidérmico (EGF), repeticiones de fibronectina tipo III o regiones ricas en cisteína que son características para cada subfamilia de RTK; Estos dominios contienen principalmente un sitio de unión a ligando, que une ligandos extracelulares, por ejemplo, un factor de crecimiento o hormona particular. La región terminal C intracelular muestra el nivel más alto de conservación y comprende dominios catalíticos responsables de la actividad de quinasa de estos receptores, que cataliza la autofosforilación de receptores y la fosforilación de tirosina de sustratos RTK.
Actividad de Kinase
Una quinasa es un tipo de enzima que transfiere grupos fosfato (ver más abajo) desde moléculas donantes de alta energía, como el ATP (ver más abajo) a moléculas objetivo específicas (sustratos); el proceso se denomina fosforilación. El proceso opuesto, una enzima que elimina grupos fosfato de los objetivos, se conoce como fosfatasa. Las enzimas quinasas que fosforilan específicamente aminoácidos de tirosina se denominan tirosina quinasas.
Fosfato
ATP
Tyrosine
fosfotilrosina
Cuando un factor de crecimiento se une al dominio extracelular de un RTK, su dimerización se desencadena con otros RTK adyacentes. La dimerización conduce a una activación rápida de los dominios de la quinasa citoplasmática de proteínas y#39; el primer sustrato para estos dominios es el receptor en sí. El receptor activado como resultado se vuelve autofosforilado en múltiples residuos de tirosina intracelular específicos.
Transducción de señales
A través de diversos medios, la unión del ligando extracelular típicamente causará o estabilizará la dimerización del receptor. Esto permite que una tirosina en la porción citoplasmática de cada monómero del receptor sea trans -fosforilada por su receptor de pareja, propagando una señal a través de la membrana plasmática. La fosforilación de residuos de tirosina específicos dentro del receptor activado crea sitios de unión para las proteínas de dominio de la homología SRC 2 (SH2) y las proteínas que contienen fosfotirosina (PTB). Las proteínas específicas que contienen estos dominios incluyen Src y fosfolipasa Cγ. La fosforilación y la activación de estas dos proteínas en la unión al receptor conducen al inicio de las vías de transducción de señales. Otras proteínas que interactúan con el receptor activado actúan como proteínas adaptadoras y no tienen actividad enzimática intrínseca propia. Estas proteínas adaptador vinculan la activación de RTK con las vías de transducción de señal aguas abajo, como la cascada de señalización MAP quinasa. Un ejemplo de una vía vital de transducción de señales involucra el receptor de tirosina quinasa, C-MET, que se requiere para la supervivencia y la proliferación de mioblastos migratorios durante la miogénesis. La falta de C-MET interrumpe la miogénesis secundaria y, como en LBX1, presenta la formación de la musculatura de las extremidades. Esta acción local de FGFS (factores de crecimiento de fibroblastos) con sus receptores RTK se clasifica como señalización paracrina. Como los receptores RTK fosforilan múltiples residuos de tirosina, pueden activar múltiples vías de transducción de señales.
Familia
Receptor del factor de crecimiento epidérmico
La familia de proteínas ErbB o familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una familia de cuatro receptores de tirosina quinasas estructuralmente relacionados. La señalización insuficiente de ErbB en humanos se asocia con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer. En ratones, la pérdida de señalización de cualquier miembro de la familia ErbB da como resultado letalidad embrionaria con defectos en órganos como los pulmones, la piel, el corazón y el cerebro. La señalización excesiva de ErbB se asocia con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos. ErbB-1 y ErbB-2 se encuentran en muchos cánceres humanos y su señalización excesiva puede ser factores críticos en el desarrollo y la malignidad de estos tumores.
Receptor del factor de crecimiento fibroblasto (FGFR)
Los factores de crecimiento de fibroblastos comprenden la familia más grande de ligandos de factores de crecimiento, con 23 miembros. El empalme alterno natural de cuatro genes del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) da como resultado la producción de más de 48 isoformas diferentes de FGFR. Estas isoformas varían en sus propiedades de unión al ligando y dominios quinasa; sin embargo, todas comparten una región extracelular común compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulina (Ig) (D1-D3), y por lo tanto pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas. Las interacciones con los FGF ocurren a través de los dominios D2 y D3 de FGFR. Cada receptor puede ser activado por varios FGF. En muchos casos, los propios FGF también pueden activar más de un receptor. Sin embargo, este no es el caso de FGF-7, que puede activar solo FGFR2b. También se ha identificado un gen para una quinta proteína FGFR, FGFR5. A diferencia de los FGFR 1-4, carece de un dominio de tirosina quinasa citoplasmático y una isoforma, FGFR5γ, solo contiene los dominios extracelulares D1 y D2.
Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) familia
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es uno de los principales inductores de la proliferación de células endoteliales y de la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Dos RTK se unen al VEGF en la superficie celular, VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (KDR/Flk-1).
Los receptores de VEGF tienen una porción extracelular que consta de siete dominios similares a Ig, por lo que, al igual que los FGFR, pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. También poseen una única región transmembrana y una porción intracelular que contiene un dominio de tirosina-quinasa dividido. VEGF-A se une a VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (KDR/Flk-1). VEGFR-2 parece mediar casi todas las respuestas celulares conocidas a VEGF. La función de VEGFR-1 está menos definida, aunque se cree que modula la señalización de VEGFR-2. Otra función de VEGFR-1 puede ser actuar como un receptor ficticio/señuelo, secuestrando VEGF de la unión de VEGFR-2 (esto parece ser particularmente importante durante la vasculogénesis en el embrión). Se ha descubierto un tercer receptor (VEGFR-3); sin embargo, VEGF-A no es un ligando para este receptor. El VEGFR-3 media la linfangiogénesis en respuesta al VEGF-C y al VEGF-D.
RET familia receptora
El empalme alterno natural del gen RET da como resultado la producción de tres isoformas diferentes de la proteína RET. RET51, RET43 y RET9 contienen 51, 43 y 9 aminoácidos en su cola C-terminal, respectivamente. Las funciones biológicas de las isoformas RET51 y RET9 son las más estudiadas in vivo, ya que son las isoformas más comunes en las que se produce RET.
RET es el receptor de los miembros de la familia de moléculas de señalización extracelular o ligandos (GFL) del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF).
Para activar el RET, primero los GFL deben formar un complejo con un correceptor anclado al glicosilfosfatidilinositol (GPI). Los correceptores se clasifican como miembros de la familia de proteínas del receptor GDNF-α (GFRα). Diferentes miembros de la familia GFRα (GFRα1-GFRα4) exhiben una actividad de unión específica para un GFL específico. Tras la formación del complejo GFL-GFRα, el complejo une dos moléculas de RET, lo que desencadena la transautofosforilación de residuos de tirosina específicos dentro del dominio de tirosina quinasa de cada molécula de RET. La fosforilación de estas tirosinas inicia entonces los procesos de transducción de señales intracelulares.
Familia de receptores de Eph
receptores Efrina son la subfamilia más grande de RTK.
Familia del receptor de dominio discoidin (DDR)
Los DDR son RTK únicos en el sentido de que se unen a los colágenos en lugar de los factores de crecimiento solubles.
Reglamento
La vía del receptor tirosina quinasa (RTK) está cuidadosamente regulada por una variedad de bucles de retroalimentación positiva y negativa. Debido a que los RTK coordinan una amplia variedad de funciones celulares, como la proliferación y diferenciación celular, deben estar reguladas para prevenir anormalidades graves en el funcionamiento celular, como el cáncer y la fibrosis.
Proteína tirosina fosfatasis
Las fosfatasas tirosina proteica (PTP) son un grupo de enzimas que poseen un dominio catalítico con actividad fosfohidrolasa específica de la fosfotirosina. Las PTP son capaces de modificar la actividad de las tirosina quinasas receptoras tanto de manera positiva como negativa. Las PTP pueden desfosforilar los residuos de tirosina fosforilados activados en las RTK, lo que prácticamente conduce a la terminación de la señal. Los estudios que involucran a PTP1B, una PTP ampliamente conocida que participa en la regulación del ciclo celular y la señalización del receptor de citocinas, han demostrado que desfosforila el receptor del factor de crecimiento epidérmico y el receptor de insulina. Algunas PTP, por otro lado, son receptores de la superficie celular que desempeñan un papel positivo en la proliferación de la señalización celular. Cd45, una glicoproteína de la superficie celular, desempeña un papel crítico en la desfosforilación estimulada por antígenos de fosfotirosinas específicas que inhiben la vía Src.
Herstatin
herstatin es un autoinhibidor de la familia ErbB, que se une a los RTK y bloquea la dimerización del receptor y la fosforilación de tirosina. Las células CHO transfectadas con herstatina dieron como resultado una oligomerización de receptor reducida, crecimiento clonal y fosforilación de tirosina receptor en respuesta a EGF.
Receptor endocitosis
Las RTK activadas pueden sufrir endocitosis, lo que da lugar a una regulación negativa del receptor y, finalmente, a la cascada de señalización. El mecanismo molecular implica la absorción de la RTK por una endocitosis mediada por clatrina, lo que conduce a la degradación intracelular.
Fiscalización de drogas
Las RTK se han convertido en un objetivo atractivo para la terapia farmacológica debido a su implicación en una variedad de anomalías celulares, como el cáncer, las enfermedades degenerativas y las enfermedades cardiovasculares. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado varios medicamentos contra el cáncer causados por las RTK activadas. Se han desarrollado medicamentos que tienen como objetivo el dominio extracelular o el dominio catalítico, inhibiendo así la unión del ligando y la oligomerización del receptor. Herceptin, un anticuerpo monoclonal que es capaz de unirse al dominio extracelular de las RTK, se ha utilizado para tratar la sobreexpresión de HER2 en el cáncer de mama.
| Molécula pequeña | Meta | Enfermedad | Año de aprobación |
|---|---|---|---|
| Imatinib (Gleevec) | PDGFR, KIT, Abl, Arg | CML, GIST | 2001 |
| Gefitinib (Iressa) | EGFR | Cáncer de esófago, Glioma | 2003 |
| Erlotinib (Tarceva) | EGFR | Cáncer de esófago, Glioma | 2004 |
| Sorafenib (Nexavar) | Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KIT | Carcinoma de células renales | 2005 |
| Sunitinib (Sutent) | KIT, VEGFR, PDGFR, Flt3 | Carcinoma de células renales, GIST, cáncer de páncreas endocrino | 2006 |
| Dasatinib (Sprycel) | Abl, Arg, KIT, PDGFR, Src | CML resistente al imatinib | 2007 |
| Nilotinib (Tasigna) | Abl, Arg, KIT, PDGFR | CML resistente al imatinib | 2007 |
| Lapatinib (Tykerb) | EGFR, ErbB2 | Carcinoma momario | 2007 |
| Trastuzumab (Herceptina) | ErbB2 | Carcinoma momario | 1998 |
| Cetuximab (Erbitux) | EGFR | Cáncer colorrectal, Cáncer de cabeza y cuello | 2004 |
| Bevacizumab (Avastin) | VEGF | Cáncer de pulmón, Cáncer colorrectal | 2004 |
| Panitumumab (Vectibix) | EGFR | Cáncer colorrectal | 2006 |
+ Tabla adaptada de "Señalización celular por receptores de tirosina quinasas", de Lemmon y Schlessinger, 2010. Cell, 141, págs. 1117–1134.
Véase también
- Tyrosine kinase
- Receptor de insulina
- Receptor enzimático
- Tirfostins
- Inhibidores de la tirosina cinasa Bcr-Abl
Referencias
- ^ Robinson DR, Wu YM, Lin SF (noviembre de 2000). "La familia de la tirosina kinasa proteica del genoma humano". Oncogene. 19 (49): 5548–57. doi:10.1038/sj.onc.1203957. PMID 11114734.
- ^ a b c d Zwick E, Bange J, Ullrich A (septiembre de 2001). "Receptor tyrosine kinase signalling as a target for cancer intervention strategies". Cáncer relacionado con el endocrino. 8 (3): 161–73. doi:10.1677/erc.0.0080161. PMID 11566607.
- ^ a b c d Lemmon MA, Schlessinger J (junio 2010). "Cell signaling by receive tyrosine kinases". Celular. 141 (7): 1117–34. doi:10.1016/j.cell.2010.06.011. PMC 2914105. PMID 20602996.
- ^ Hubbard SR, Till JH (2000). "Protein tyrosine kinase structure and function". Examen anual de la bioquímica. 69: 373–98. doi:10.1146/annurev.biochem.69.1.373. PMID 10966463.
- ^ Schlessinger, J. (3 de marzo de 2014). "Kinasas de la Tirosina del receptor: Legado de las dos primeras décadas". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 6 (3): a008912. doi:10.1101/cshperspect.a008912. PMC 3949355. PMID 24591517.
- ^ Ségaliny, Aude I.; Tellez-Gabriel, Marta; Heymann, Marie-Françoise; Heymann, Dominique (2015). "Cinasas receptoras: Caracterización, mecanismo de acción e intereses terapéuticos para el cáncer de hueso". Journal of Bone Oncology. 4 (1): 1–12. doi:10.1016/j.jbo.2015.01.001. PMC 4620971. PMID 26579483.
- ^ Lodish; et al. (2003). Biología celular molecular (5th ed.).
- ^ Hubbard SR (1999). "Análisis estructural de las caninas de la tirosina receptora". Avances en Biofísica y Biología Molecular. 71 (3–4): 343–58. doi:10.1016/S0079-6107(98)00047-9. PMID 10354703.
- ^ Lemmon MA, Schlessinger J (junio 2010). "Cell signaling by receive tyrosine kinases". Celular. 141 (7): 1117–34. doi:10.1016/j.cell.2010.06.011. PMC 2914105. PMID 20602996.
- ^ Pawson T (febrero de 1995). "Protein modules and signalling networks". Naturaleza. 373 (6515): 573–80. código:1995Natur.373..573P. doi:10.1038/373573a0. PMID 7531822. S2CID 4324726.
- ^ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (octubre de 2008). "El patrón de conservación de motivos lineales cortos está altamente correlacionado con la función de interactuar dominios de proteínas". BMC Genomics. 9: 452. doi:10.1186/1471-2164-9-452. PMC 2576256. PMID 18828911.
- ^ Bublil EM, Yarden Y (abril 2007). "La familia de receptores EGF: encabezando una fusión de señalización y terapéutica". Opinión actual en Biología Celular. 19 (2): 124–34. doi:10.1016/j.ceb.2007.02.008. PMID 17314037.
- ^ Cho HS, Leahy DJ (agosto de 2002). "La estructura de la región extracelular de HER3 revela un tetero interdominio". Ciencia. 297 (5585): 1330-3. Bibcode:2002Sci...297.1330C doi:10.1126/ciencia.1074611. PMID 12154198. S2CID 23069349.
- ^ Ornitz DM, Itoh N (2001). "factores de crecimiento fibroblastos". Génova Biología. 2 (3): REVIEWS3005. doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. PMC 138918. PMID 11276432.
- ^ a b Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (septiembre de 2006). "N-glucosylation of fibroblast growth factor receptor 1 regula ligand and heparan sulfate co-receptor binding". El Diario de Química Biológica. 281 (37): 27178–89. doi:10.1074/jbc.M601248200. PMID 16829530.
- ^ Coutts JC, Gallagher JT (diciembre de 1995). "Receptores para factores de crecimiento fibroblasto". Inmunología y biología celular. 73 (6): 584–9. doi:10.1038/icb.1995.92 PMID 8713482. S2CID 28828504.
- ^ Sleeman M, Fraser J, McDonald M, Yuan S, White D, Grandison P, Kumble K, Watson JD, Murison JG (junio de 2001). "Identificación de un nuevo factor de crecimiento fibroblasto, FGFR5". Gene. 271 (2): 171–82. doi:10.1016/S0378-1119(01)00518-2. PMID 11418238.
- ^ Robinson CJ, Stringer SE (marzo de 2001). "Las variantes de empalmes del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores". Journal of Cell Science. 114 (Pt 5): 853-65. doi:10.1242/jcs.114.5.853. PMID 11181169.
- ^ Myers SM, Eng C, Ponder BA, Mulligan LM (noviembre de 1995). "Caracterización de RET proto-oncogene 3' splicing variantes y poliadenylation sites: a novel C-terminus for RET". Oncogene. 11 (10): 2039–45. PMID 7478523.
- ^ Baloh RH, Enomoto H, Johnson EM, Milbrandt J (febrero 2000). "Los ligandos y receptores de la familia GDNF - implicaciones para el desarrollo neuronal". Opinión actual en Neurobiología. 10 (1): 103–10. doi:10.1016/S0959-4388(99)00048-3. PMID 10679429. S2CID 32315320.
- ^ Airaksinen MS, Titievsky A, Saarma M (mayo de 1999). "GDNF familia factor neurotrófico señalización: cuatro maestros, un sirviente?". Neurociencias moleculares y celulares. 13 (5): 313–25. doi:10.1006/mcne.1999.0754. PMID 10356294. S2CID 46427535.
- ^ Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "RET tirosina cinasa señalización en desarrollo y cáncer". Cytokine " Growth Factor Reviews. 16 (4–5): 441–67. doi:10.1016/j.cytogfr.2005.010. PMID 15982921.
- ^ Fu HL, Valiathan RR, Arkwright R, Sohail A, Mihai C, Kumarasiri M, Mahasenan KV, Mobashery S, Huang P, Agarwal G, Fridman R (marzo de 2013). "Receptores de dominio discoidin: cinasas de tirosina receptor únicas en señalización mediada por colágeno". El Diario de Química Biológica. 288 (11): 7430–7. doi:10.1074/jbc.R112.444158. PMC 3597784. PMID 23335507.
- ^ Ostman A, Böhmer FD (junio de 2001). "Regulación de la señalización de la tirosina cinasa receptora por la proteína tirosina fosfatasa". Tendencias en la Biología Celular. 11 (6): 258–66. doi:10.1016/s0962-8924(01)01990-0. PMID 11356362.
- ^ Haj FG, Markova B, Klaman LD, Bohmer FD, Neel BG (enero de 2003). "Regulación de la señalización de la tirosina kinasa receptora por proteína tirosina fosfatasa-1B". El Diario de Química Biológica. 278 (2): 739-44. doi:10.1074/jbc.M210194200. PMID 12424235.
- ^ Volinsky N, Kholodenko BN (agosto de 2013). "Complejidad del procesamiento de la señal de tirosina cinasa del receptor". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 5 (8): a009043. doi:10.1101/cshperspect.a009043. PMC 3721286. PMID 23906711.
- ^ a b Ledda F, Paratcha G (febrero de 2007). "Reglamento negativo del receptor Tyrosine Kinase (RTK) Firma: Un campo en desarrollo". Biomarker Insights. 2: 45–58. doi:10.1177/117727190700200029. 2717834. PMID 19662191.
- ^ Flint AJ, Tiganis T, Barford D, Tonks NK (marzo de 1997). "Development of "substrate-trapping" mutants to identify fisilogical substrates of protein tyrosine phosphatases". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 94 (5): 1680-5. Código:1997PNAS...94.1680F doi:10.1073/pnas.94.5.1680. PMC 19976. PMID 9050838.
- ^ Kenner KA, Anyanwu E, Olefsky JM, Kusari J (agosto de 1996). "La fosfatasa proteína-tyrosina 1B es un regulador negativo de la señalización estimulada por el factor de crecimiento de la insulina y la insulina". El Diario de Química Biológica. 271 (33): 19810-6. doi:10.1074/jbc.271.33.19810. PMID 8702689.
- ^ Hermiston ML, Zikherman J, Zhu JW (marzo de 2009). "CD45, CD148, y Lyp/Pep: fosfatasis crítica que regulan Las redes de señalización de la familia Src en células inmunes". Reseñas inmunológicas. 228 (1): 288–311. doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00752.x. PMC 2739744. PMID 19290935.
- ^ Justman QA, Clinton GM (2002). "Herstatina, un autoinhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 tirosina cinasa, modula el factor de crecimiento epidérmico indicando caminos que dan lugar a la detención de crecimiento". El Diario de Química Biológica. 277 (23): 20618–24. doi:10.1074/jbc.M111359200. PMID 11934884.
- ^ Azios NG, Romero FJ, Denton MC, Doherty JK, Clinton GM (agosto 2001). "Expresión de herstatina, un autoinhibidor de HER-2/neu, inhibe la transactivación de HER-3 por HER-2 y bloquea la activación de EGF del receptor EGF". Oncogene. 20 (37): 5199–209. doi:10.1038/sj.onc.1204555. PMID 11526509.
- ^ Seshacharyulu P, Ponnusamy MP, Haridas D, Jain M, Ganti AK, Batra SK (enero de 2012). "Tomar la vía de señalización EGFR en terapia de cáncer". Opinión de los expertos sobre objetivos terapéuticos. 16 (1): 15–31. doi:10.1517/14728222.2011.648617. PMC 3291787. PMID 22239438.
- ^ Carlsson J, Nordgren H, Sjöström J, Wester K, Villman K, Bengtsson NO, Ostenstad B, Lundqvist H, Blomqvist C (junio de 2004). "Expresión de HER2 en tumores primarios de cáncer de mama y metástasis correspondientes. Revisión original de datos y literatura". British Journal of Cancer. 90 (12): 2344–8. doi:10.1038/sj.bjc.6601881. PMC 2409528. PMID 15150568.
Enlaces externos
- Tyrosine+Kinase+Receptors at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- CE 2.7.10.1
