Receptor de rianodina

receptores de rianodina (RyR para abreviar) forman una clase de canales de calcio intracelulares en diversas formas de tejido animal excitable, como músculos y neuronas. Hay tres isoformas principales del receptor de rianodina, que se encuentran en diferentes tejidos y participan en diferentes vías de señalización que implican la liberación de calcio desde orgánulos intracelulares. La isoforma del receptor de rianodina RYR2 es el principal mediador celular de la liberación de calcio inducida por calcio (CICR) en células animales.

Etimología

Los receptores de rianodina llevan el nombre del alcaloide vegetal rianodina que muestra una alta afinidad por ellos.

Isoformas

Existen múltiples isoformas de receptores de rianodina:

• RyR1 se expresa principalmente en el músculo esquelético
• RyR2 se expresa principalmente en miocardio (músculo de corazón)
• RyR3 se expresa más ampliamente, pero especialmente en el cerebro.
• Los vertebrados no mamíferos suelen expresar dos isoformas RyR, llamadas RyR-alpha y RyR-beta.
• Muchos invertebrados, incluyendo los organismos modelo Drosophila melanogaster (fruta) y Caenorhabditis elegansSólo tienes un solo isoform. En especies no metazonas, se pueden encontrar canales de liberación de calcio con homología de secuencia a RRs, pero son más cortos que los mamíferos y pueden estar más cerca de los receptores IP3.

Fisiología

Los receptores de rianodina median la liberación de iones de calcio desde el retículo sarcoplásmico y el retículo endoplásmico, un paso esencial en la contracción muscular. En el músculo esquelético, la activación de los receptores de rianodina se produce mediante un acoplamiento físico al receptor de dihidropiridina (un canal de calcio de tipo L dependiente de voltaje), mientras que, en el músculo cardíaco, el principal mecanismo de activación es la liberación de calcio inducida por calcio, que provoca Salida de calcio del retículo sarcoplásmico.

Se ha demostrado que la liberación de calcio de varios receptores de rianodina en un grupo de receptores de rianodina da como resultado un aumento restringido espaciotemporalmente del calcio citosólico que puede visualizarse como una chispa de calcio. Los receptores de rianodina están muy cerca de las mitocondrias y se ha demostrado que la liberación de calcio de RyR regula la producción de ATP en las células del corazón y del páncreas.

Los receptores de rianodina son similares al receptor de trifosfato de inositol (IP3 o InsP3) y se estimulan para transportar Ca²⁺ al citosol reconociendo Ca²⁺ en su lado citosólico, estableciendo así un mecanismo de retroalimentación positiva; una pequeña cantidad de Ca²⁺ en el citosol cerca del receptor hará que éste libere aún más Ca²⁺ (liberación de calcio inducida por calcio/CICR). Sin embargo, a medida que aumenta la concentración de Ca²⁺ intracelular, esto puede provocar el cierre de RyR, evitando el agotamiento total de SR. Por lo tanto, este hallazgo indica que una gráfica de probabilidad de apertura para RyR en función de la concentración de Ca²⁺ es una curva de campana. Además, RyR puede detectar la concentración de Ca²⁺ dentro del ER/SR y abrirse espontáneamente en un proceso conocido como liberación de calcio inducida por sobrecarga del almacén (SOICR).

Los RyR son especialmente importantes en las neuronas y las células musculares. En las células del corazón y del páncreas participa otro segundo mensajero (ADP-ribosa cíclica) en la activación del receptor.

La actividad localizada y de duración limitada del Ca²⁺ en el citosol también se denomina onda de Ca²⁺. La formación de la ola se realiza mediante

• el mecanismo de retroalimentación del receptor de ryanodina
• la activación de la fosfolipasa C por GPCR o RTK, que conduce a la producción de trisfosfato inositol, que a su vez activa el InsP₃ receptor.

Proteínas asociadas

RyRs forma plataformas de acoplamiento para una multitud de proteínas y pequeños ligands de molécula. La isoforma cardíaca específica del receptor (RyR2) es conocida por formar un complejo cuaternario con calsequestrina luminal, junctina y triadina. Calsequestrin tiene múltiples Ca²⁺ sitios y enlaces vinculantes Ca²⁺ iones con afinidad muy baja para que puedan ser liberados fácilmente.

Farmacología

• Antagonistas:
  • Ryanodine bloquea a los RyRs en estado medio abierto en concentraciones de nanomolar, pero los cierra completamente a la concentración de micromolares.
  • Dantrolene el antagonista usado clínicamente
  • Ruthenium rojo
  • procaína, tetracaína, etc. (Anestesia local)
• Activadores:
  • Agonista: 4-cloro-m-cresol y suramina son agonistas directos, es decir, activadores directos.
  • Xanthines como la cafeína y la pentifylline activan por la sensibilidad potenciadora al ligand Ca nativo.
  • Agonista fisiológico: Ciclic ADP-ribose puede actuar como un agente de observación fisiológica. Se ha sugerido que puede actuar haciendo FKBP12.6 (12.6 kilodalton FK506 proteína de unión, en lugar de 12 kDa FKBP12 que se une a RyR1) que normalmente se une (y bloques) el tetramer de canal RyR2 en una estequiometría promedio de 3.6, para caer de RyR2 (que es el RyR predominante en células beta de páncreas, músculo de cardiomio).

Una variedad de otras moléculas pueden interactuar con el receptor de rianodina y regularlo. Por ejemplo: atadura física de Homer dimerizada que une los receptores de trifosfato de inositol (IP3R) y los receptores de rianodina en las reservas de calcio intracelular con los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo 1 de la superficie celular y el receptor adrenérgico Alfa-1D.

Rianodina

El alcaloide vegetal rianodina, que da nombre a este receptor, se ha convertido en una herramienta de investigación invaluable. Puede bloquear la liberación fásica de calcio, pero en dosis bajas puede no bloquear la liberación tónica acumulativa de calcio. La unión de la rianodina a los RyR depende del uso, es decir, los canales deben estar en estado activado. En concentraciones bajas (<10 micromolar, funciona incluso a nanomolar), la unión de rianodina bloquea los RyR en un estado de subconductancia de larga duración (medio abierto) y eventualmente agota el almacén, mientras que concentraciones más altas (~100 micromolar) inhiben irreversiblemente el canal. apertura.

Cafeína

Los RyR se activan mediante concentraciones milimolares de cafeína. Las concentraciones altas de cafeína (superiores a 5 mmol/l) provocan un aumento pronunciado (de micromolar a picomolar) en la sensibilidad de los RyR al Ca²⁺ en presencia de cafeína, de modo que el Ca ^{basal 2+} concentraciones se vuelven activadoras. A concentraciones bajas de cafeína milimolar, el receptor se abre de forma cuántica, pero tiene un comportamiento complicado en términos de uso repetido de cafeína o dependencia de las concentraciones de calcio citosólico o luminal.

Papel en la enfermedad

Las mutaciones de RyR1 están asociadas con hipertermia maligna y enfermedad del núcleo central. Los receptores RyR1 de tipo mutante expuestos a anestésicos volátiles u otros agentes desencadenantes pueden mostrar una mayor afinidad por el Ca²⁺ citoplasmático en los sitios de activación, así como una afinidad disminuida por el Ca²⁺ citoplasmático. en sitios inhibidores. La ruptura de este mecanismo de retroalimentación provoca la liberación incontrolada de Ca²⁺ en el citoplasma, y el aumento de la hidrólisis de ATP resultante de las enzimas ATPasa que transportan Ca²⁺ de regreso al retículo sarcoplásmico conduce a Generación excesiva de calor.

Las mutaciones RyR2 desempeñan un papel en la taquicardia ventricular polimórfica inducida por estrés (una forma de arritmia cardíaca) y la DAVD. También se ha demostrado que los niveles de tipo RyR3 aumentan considerablemente en las células PC12 que sobreexpresan la presenilina 1 humana mutante y en el tejido cerebral de ratones knockin que expresan la presenilina 1 mutante en niveles normales y, por lo tanto, pueden desempeñar un papel en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas. , como la enfermedad de Alzheimer.

La presencia de anticuerpos contra los receptores de rianodina en el suero sanguíneo también se ha asociado con la miastenia gravis.

La muerte cardíaca súbita en varios individuos jóvenes de la comunidad Amish (cuatro de los cuales eran de la misma familia) se atribuyó a la duplicación homocigótica de un gen RyR2 (receptor de riodina) mutante. Los receptores de rianodina normales (de tipo salvaje) participan en el CICR del corazón y otros músculos, y el RyR2 funciona principalmente en el miocardio (músculo cardíaco).

Estructura

Los receptores de rianodina son homotetrámeros multidominio que regulan la liberación de iones de calcio intracelular desde las retículas sarcoplásmica y endoplásmica. Son los canales iónicos más grandes conocidos, con pesos superiores a 2 megaltons, y su complejidad estructural permite una amplia variedad de mecanismos de regulación alostérica.

La estructura crio-EM de RyR1 reveló un gran conjunto citosólico construido sobre una estructura de solenoide α extendida que conecta dominios reguladores clave con el poro. La arquitectura de poros RyR1 comparte la estructura general de la superfamilia de seis canales iónicos transmembrana. Un dominio único insertado entre la segunda y tercera hélices transmembrana interactúa íntimamente con manos EF emparejadas que se originan en la estructura del solenoide α, lo que sugiere un mecanismo para la activación del canal por parte del Ca²⁺.