Receptor de quimiocina C-C tipo 7

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El receptor de quimiocinas C-C tipo 7 es una proteína codificada por el gen CCR7 en humanos. Se han identificado dos ligandos para este receptor: el ligando 19 (CCL19/ELC) y el ligando 21 (CCL21) de quimiocinas (motivo C-C). Los ligandos tienen una afinidad similar por el receptor, aunque se ha demostrado que CCL19 induce la internalización de CCR7 y la desensibilización celular a las señales de CCL19/CCL21. CCR7 es una proteína transmembrana con siete dominios transmembrana, acoplada a proteínas G heterotriméricas, que transducen la señal a través de diversas cascadas de señalización. La función principal del receptor es guiar a las células inmunitarias hacia los órganos inmunitarios (ganglios linfáticos, timo, bazo) mediante la detección de quimiocinas específicas que estos tejidos secretan.El CCR7 también ha sido designado recientemente como CD197 (grupo de diferenciación 197).

Función

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G. Este receptor fue identificado como un gen inducido por el virus de Epstein-Barr (VEB) y se cree que media los efectos del VEB sobre los linfocitos B. Como se mencionó anteriormente, el receptor guía a las células inmunitarias hacia órganos inmunitarios como los ganglios linfáticos, lo cual es necesario para el desarrollo de resistencia y tolerancia, pero también es importante para el desarrollo de linfocitos T en el timo. El receptor se expresa principalmente en tipos de células inmunitarias adaptativas, a saber, timocitos, linfocitos T y B vírgenes, linfocitos T reguladores, linfocitos de memoria central y células dendríticas. Se ha demostrado que CCR7 estimula la maduración de las células dendríticas. CCR7 también participa en la localización de los linfocitos T en diversos órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos y el bazo, así como en el tráfico de linfocitos T dentro del bazo.

CCR7 en células dendritas

La función de CCR7 se estudia mejor en las células dendríticas. Su activación en tejidos periféricos induce la expresión de CCR7 en la superficie celular, que reconoce CCL19 y CCL21 producidas en el ganglio linfático y aumenta la expresión celular de moléculas de coestimulación (B7) y MHC de clase I o II. Se ha descubierto que la señalización de CCR7 también afecta la quimiotaxis, la dinámica de la actina y la supervivencia de las células dendríticas, aunque todas estas funciones son inducidas por diferentes vías de señalización independientes. La quimiotaxis está regulada por la vía MAPK y, sorprendentemente, es independiente de la vía de señalización de CCR7, que regula la dinámica de la actina. Los componentes ejecutivos de esta cascada son las quinasas MEK1/2, ERK1/2, p38, JNK y posiblemente otras. Las quinasas ejecutivas fosforilan factores de transcripción y otros reguladores, modificando así el perfil de expresión celular. El aumento de la supervivencia celular tras la ligación de CCR7 se debe tanto a la inhibición de moléculas proapoptóticas como a la estimulación de proteínas promotoras de supervivencia, ya que se sabe que el receptor activa la vía PI3K/AKT/mTOR. Las moléculas efectoras de esta vía son mTOR y NFkB; conjuntamente, el efecto se ejerce mediante la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl2 y la inhibición de las proteínas proapoptóticas GSK3B, FOXO1/3 y 4EBP1. CCR7 afecta la dinámica celular de la actina a través de la vía RhoA/cofilina.

Influence of CCR7 on central tolerance

Se ha demostrado que el CCR7 es importante para el proceso de selección de las células T en el timo y la formación de su morfología. Experimentos en modelos murinos han demostrado que los ratones sin CCR7 presentaban menos timocitos durante el desarrollo y una mayor frecuencia de trastornos autoinmunes. Se cree que el CCR7 participa en la migración de los progenitores linfoides al timo, así como en la transición de los timocitos de la corteza tímica a la médula. Una vez que el timocito doble negativo (primer paso del desarrollo de las células T) experimenta selección positiva, se vuelve doble positivo (expresando correceptores CD4 y CD8) y comienza a expresar CCR7, lo que lo guía a la médula tímica, donde tiene lugar la selección negativa. Los ratones deficientes en CCR7 presentan una selección negativa deficiente y son propensos a los trastornos autoinmunes. Se cree que el mecanismo es tanto la alteración de la morfología del timo como una estimulación insuficiente del receptor de células T. Sin embargo, cabe señalar que CCR7 afecta no solo la tolerancia central, sino también la periférica, al permitir la localización de células dendríticas tolerogénicas en los ganglios linfáticos.

Significado clínico

El CCR7 se expresa en diversas células cancerosas, como el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer gástrico y el cáncer de esófago. La expresión de CCR7, generalmente junto con proteínas de la familia VEGF, por parte de las células cancerosas se relaciona con la metástasis y, en general, con un pronóstico más desfavorable. Se han descubierto múltiples mecanismos mediante los cuales la expresión de CCR7 altera el pronóstico de los pacientes con cáncer. Como se describió anteriormente en el ejemplo de las células dendríticas, el CCR7 mejora la supervivencia de la célula y le permite migrar siguiendo el gradiente CCL19/CCL21, lo que conduce a los ganglios linfáticos. Además, se ha demostrado que la ligadura de CCR7 promueve la transición de la EMT, crucial para la metástasis, ya que permite que las células se desprendan y migren. Asimismo, la señalización de CCR7 induce las moléculas VEGF-C y VEGF-D, que promueven la linfoneogénesis alrededor del tumor.

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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