Receptor de quimiocina

Los receptores de quimiocinas son receptores de citocinas que se encuentran en la superficie de ciertas células y que interactúan con un tipo de citocina llamada quimiocina. Se han descubierto 20 receptores de quimiocinas distintos en los seres humanos. Cada uno tiene una estructura de 7 transmembrana (7TM) similar a la rodopsina y se acopla a la proteína G para la transducción de señales dentro de una célula, lo que los convierte en miembros de una gran familia de proteínas de receptores acoplados a la proteína G. Después de la interacción con sus ligandos de quimiocina específicos, los receptores de quimiocinas desencadenan un flujo de iones de calcio intracelular (Ca²⁺) (señalización de calcio). Esto provoca respuestas celulares, incluido el inicio de un proceso conocido como quimiotaxis que lleva la célula a una ubicación deseada dentro del organismo. Los receptores de quimiocinas se dividen en diferentes familias: receptores de quimiocinas CXC, receptores de quimiocinas CC, receptores de quimiocinas CX3C y receptores de quimiocinas XC, que corresponden a las cuatro subfamilias distintas de quimiocinas a las que se unen. Las cuatro subfamilias de quimiocinas difieren en el espaciamiento de los residuos de cisteína estructuralmente importantes cerca del extremo N-terminal de la quimiocina.

Los receptores de quimiocinas son receptores acoplados a la proteína G que contienen 7 dominios transmembrana que se encuentran predominantemente en la superficie de los leucocitos, lo que lo convierte en uno de los receptores similares a la rodopsina. Hasta la fecha se han caracterizado aproximadamente 19 receptores de quimiocinas diferentes, que comparten muchas características estructurales comunes; están compuestos por alrededor de 350 aminoácidos que se dividen en un extremo N-terminal corto y ácido, siete dominios transmembrana helicoidales con tres bucles hidrofílicos intracelulares y tres extracelulares, y un extremo C-terminal intracelular que contiene residuos de serina y treonina que actúan como sitios de fosforilación durante la regulación del receptor. Los dos primeros bucles extracelulares de los receptores de quimiocinas están unidos entre sí por enlaces disulfuro entre dos residuos de cisteína conservados. El extremo N-terminal de un receptor de quimiocinas se une a las quimiocinas y es importante para la especificidad del ligando. Las proteínas G se acoplan al extremo C-terminal, que es importante para la señalización del receptor después de la unión del ligando. Aunque los receptores de quimiocinas comparten una alta identidad de aminoácidos en sus secuencias primarias, normalmente se unen a un número limitado de ligandos. Los receptores de quimiocinas son redundantes en su función, ya que más de una quimiocina puede unirse a un solo receptor.

La señalización intracelular por parte de los receptores de quimiocinas depende de las proteínas G vecinas. Las proteínas G existen como un heterotrímero; están compuestas de tres subunidades distintas. Cuando la molécula GDP se une a la subunidad de la proteína G, la proteína G se encuentra en un estado inactivo. Tras la unión del ligando de quimiocina, los receptores de quimiocinas se asocian con las proteínas G, lo que permite el intercambio de GDP por otra molécula llamada GTP y la disociación de las diferentes subunidades de la proteína G. La subunidad llamada Gα activa una enzima conocida como Fosfolipasa C (PLC) que está asociada con la membrana celular. La PLC escinde el Fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP2) para formar dos moléculas de segundo mensajero llamadas inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG); el DAG activa otra enzima llamada proteína quinasa C (PKC), y el IP3 desencadena la liberación de calcio de los depósitos intracelulares. Estos eventos promueven muchas cascadas de señalización, lo que produce una respuesta celular.

Por ejemplo, cuando CXCL8 (IL-8) se une a sus receptores específicos, CXCR1 o CXCR2, un aumento del calcio intracelular activa la enzima fosfolipasa D (PLD) que inicia una cascada de señalización intracelular llamada vía de la quinasa MAP. Al mismo tiempo, la subunidad Gα de la proteína G activa directamente una enzima llamada proteína tirosina quinasa (PTK), que fosforila residuos de serina y treonina en la cola del receptor de quimiocina, lo que provoca su desensibilización o inactivación. La vía de la quinasa MAP iniciada activa mecanismos celulares específicos involucrados en la quimiotaxis, la desgranulación, la liberación de aniones superóxido y los cambios en la avidez de las moléculas de adhesión celular llamadas integrinas. Las quimiocinas y sus receptores desempeñan un papel crucial en la metástasis del cáncer, ya que están involucrados en la extravasación, la migración, la micrometástasis y la angiogénesis. Esta función de las quimiocinas es sorprendentemente similar a su función normal de localizar leucocitos en un sitio inflamatorio.

El virus de la inmunodeficiencia humana utiliza el receptor CCR5 para atacar e infectar las células T del huésped en los seres humanos. Debilita el sistema inmunológico al destruir las células T auxiliares CD4+, lo que hace que el cuerpo sea más susceptible a otras infecciones. CCR5-Δ32 es una variante alélica del gen CCR5 con una deleción de 32 pares de bases que da como resultado un receptor truncado. Las personas con este alelo son resistentes al SIDA, ya que el VIH no puede unirse al receptor CCR5 no funcional. Se encuentra una frecuencia inusualmente alta de este alelo en la población caucásica europea, con un cline observado hacia el norte. La mayoría de los investigadores han atribuido la frecuencia actual de este alelo a dos grandes epidemias de la historia humana: la peste y la viruela. Aunque este alelo se originó mucho antes, su frecuencia aumentó drásticamente hace unos 700 años. Esto llevó a los científicos a creer que la peste bubónica actuó como una presión selectiva que llevó a CCR5-Δ32 a una alta frecuencia. Se ha especulado que el alelo podría haber proporcionado protección contra la Yersinia pestis, que es el agente causal de la peste. Muchos estudios in vivo con ratones han refutado esta afirmación al no mostrar efectos protectores del alelo CCR5-Δ32 en ratones infectados con Y. pestis. Otra teoría que ha obtenido más apoyo científico vincula la frecuencia actual del alelo con la epidemia de viruela. Aunque la peste ha matado a un mayor número de personas en un período de tiempo determinado, la viruela ha cobrado más vidas en conjunto. Como la viruela se remonta a 2000 años, un período de tiempo más largo le habría dado tiempo suficiente para ejercer presión selectiva dado un origen anterior de CCR5-Δ32. Los modelos genéticos de población que analizaron la distribución geográfica y temporal tanto de la peste como de la viruela proporcionan una evidencia mucho más sólida de que la viruela es el factor impulsor de CCR5-Δ32. La viruela tiene una tasa de mortalidad más alta que la peste y afecta principalmente a niños menores de diez años. Desde un punto de vista evolutivo, esto produce una mayor pérdida de potencial reproductivo de una población, lo que puede explicar el aumento de la presión selectiva de la viruela. La viruela fue más frecuente en las regiones donde se observaron frecuencias más altas de CCR5-Δ32. El mixoma y la viruela mayor pertenecen a la misma familia de virus y se ha demostrado que el mixoma utiliza el receptor CCR5 para ingresar a su huésped. Además, Yersinia es una bacteria biológicamente distinta de los virus y es poco probable que tenga un mecanismo de transmisión similar. La evidencia reciente proporciona un fuerte apoyo a la viruela como agente selectivo de CCR5-Δ32.

• Receptores de quimioterapia CXC (seis miembros)
• Receptores de quimioquinas CC (dos o once miembros)
• Receptores de quimioterapia C (un miembro, XCR1)
• CX₃Receptores de quimioterapia C (un miembro, CX3CR1)

Hasta ahora se han descubierto cincuenta quimiocinas, y la mayoría se unen a las familias CXC y CC. Dos tipos de quimiocinas que se unen a estos receptores son las quimiocinas inflamatorias y las quimiocinas homeostáticas. Las quimiocinas inflamatorias se expresan tras la activación de los leucocitos, mientras que las quimiocinas homeostáticas muestran una expresión continua.

• "Receptores Chemokine". IUPHAR Base de datos de receptores y canales de iones. Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original en 2016-03. Retrieved 2008-11-25.
• The Cytokine Receptor Database