Receptor de prostaglandina EP4

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El receptor 4 de prostaglandina E2 (EP4) es un receptor de prostaglandina para la prostaglandina E2 (PGE2), codificada por el gen PTGER4 en humanos. Es uno de los cuatro receptores EP identificados; los otros son EP1, EP2 y EP3, los cuales se unen y median las respuestas celulares a la PGE2 y también, aunque generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta, a otros prostanoides (véase Receptores de prostaglandina). El EP4 se ha implicado en diversas respuestas fisiológicas y patológicas en modelos animales y humanos.

Gene

El gen PTGER4 se encuentra en el cromosoma humano 5p13.1, en la posición p13.1 (es decir, 5p13.1), contiene 7 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores similares a la rodopsina, subfamilia A14 (véase receptores similares a la rodopsina #Subfamilia A14).

Expresión

En humanos, el ARNm de EP4 se ha detectado mediante transferencia Northern en el corazón y el intestino delgado, y en menor medida en el pulmón, el riñón, el timo, el útero, los ganglios de la raíz dorsal y el cerebro. La proteína EP4 se encuentra en humanos, mediante inmunoquímica, en venas pulmonares; glomérulos renales y túnica media de las arterias renales; cuerpo cavernoso del pene; placas ateroscleróticas de la arteria carótida; aneurismas de la aorta abdominal; endotelio corneal, queratocitos corneales, células trabeculares, epitelio ciliar, células estromales conjuntivales y células estromales iridales del ojo; y fibroblastos gingivales.

Ligands

Activando ligandos

Los prostanoides estándar presentan las siguientes eficacias relativas para unirse y activar el EP4: PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2. La prostaglandina E1 (PGE1), que tiene un doble enlace menos que la PGE2, presenta la misma afinidad y potencia de unión por el EP4; ambas PG presentan una alta afinidad (Ki=3 nM) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343). Varios compuestos sintéticos, p. ej. La 1-hidroxi-PGE1, el rivenprost (ONO-4819), el OOG-308, el ONO-AE1-329, el AGN205203, el ONO-4819, el CP-734,432m AE1-329, el SC-19220, el SC-51089 y el EP4RAG se unen al EP4 y lo estimulan, pero a diferencia de la PGE2, tienen la ventaja de ser selectivos para este receptor frente a otros receptores de EP y son relativamente resistentes a la degradación metabólica. Se encuentran en desarrollo como fármacos para el posible tratamiento de diversas enfermedades, como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Alzheimer, la osteoporosis y ciertas enfermedades cardiovasculares.

Inhibir ligandos

Los antagonistas inhibidores del receptor EP4, como grapiprant (CJ-023,423), ONO-AE3-208, GW627368X, AH23848 y ONO-AE2-227, se encuentran en desarrollo para su posible uso clínico como inhibidores de la progresión de los cánceres de próstata, mama, colon y pulmón.

Mecanismo de activación celular

El EP4 se clasifica como un receptor de prostaglandinas de tipo relajante debido a su capacidad, tras su activación, para relajar la contracción de ciertas preparaciones de músculo liso y tejidos que lo contienen, precontraídos por estimulación. Al unirse a la PGE2 o a otro de sus agonistas, moviliza proteínas G que contienen el complejo Gs alfa (es decir, Gαs)-G beta-gamma (es decir, Gβγ). El complejo se disocia entonces en sus componentes Gαs y Gβγ, que regulan las vías de señalización celular. En particular, Gαs estimula la adenil ciclasa para elevar los niveles celulares de AMPc; este último activa la PKA, una quinasa que, a su vez, activa moléculas de señalización, en particular, el factor de transcripción CREB. El CREB activado estimula la expresión de genes como c-fos, somatostatina y hormona liberadora de corticotropina, que regulan la proliferación celular, la diferenciación celular, la supervivencia celular y la angiogénesis. La activación de las proteínas G por EP4 también activa las vías PI3K/AKT/mTOR, ERK y p38 MAPK. La activación de ERK induce la expresión de EGR1, un factor de transcripción que controla la transcripción de genes implicados en la diferenciación celular y la mitogénesis. EP4 también interactúa con la proteína asociada al receptor 4 de la prostaglandina E (EPRAP) para inhibir la fosforilación de la proteína del proteasoma p105, suprimiendo así la capacidad de las células para activar el factor nuclear kappa B, un factor de transcripción que controla los genes que codifican citocinas y otros elementos que regulan la inflamación, el crecimiento celular y la supervivencia celular (véase NF-κB#Estructura). La activación de estas vías conduce a diversos tipos de respuestas funcionales según el tipo de célula, las vías disponibles en los diferentes tipos celulares y numerosos otros factores; por lo tanto, la activación de EP4 puede tener diversos efectos sobre la función celular en función de estos factores. En muchos aspectos, las acciones de EP4 se asemejan a las de otro tipo de receptor prostanoide relajante, EP2, pero difieren de los receptores prostanoide contráctiles EP1 y EP3, que movilizan proteínas G que contienen el complejo Gαq-Gβγ.Tras su activación, el EP4 sufre una desensibilización homóloga. Es decir, el EP4 se vuelve insensible a una mayor activación y se internaliza. Este efecto limita la duración y el grado en que el EP4 puede estimular las células. Los agentes que activan ciertas isoformas de la proteína quinasa C también pueden desensibilizar el EP4 mediante un proceso denominado desensibilización heteróloga.

Funciones

Estudios realizados con animales modificados genéticamente para carecer de EP4, complementados con estudios que examinan las acciones de los antagonistas y agonistas del receptor EP4 en animales, así como en tejidos animales y humanos, indican que este receptor cumple diversas funciones. Sin embargo, la función del receptor EP4 encontrada en estos estudios no necesariamente indica que también la tenga en humanos, ya que las funciones del receptor EP pueden variar entre especies.

Ductus arteriosus

El EP4 desempeña un papel fundamental en el cierre posnatal del conducto arterioso, tal como se define en ratones que carecen de un gen funcional para este receptor, es decir, los ratones EP4(-/-) (véase ratón knock-out). Aproximadamente el 95 % de los ratones EP4(-/-) mueren a los 3 días de nacer debido a la congestión pulmonar y la insuficiencia cardíaca causadas por un conducto arterioso persistente. El conducto funciona en el feto para desviar la sangre desde la arteria pulmonar hacia la aorta descendente proximal, permitiendo así que la sangre del ventrículo derecho del corazón evite los pulmones no funcionales del feto. El conducto debe cerrarse al nacer para permitir el flujo sanguíneo a los pulmones. En los ratones, esto se logra desactivando el mecanismo que mantiene la permeabilidad del conducto. La activación continua de EP4 por PGE2 mantiene el conducto abierto en el feto; sin embargo, al nacer, los niveles de EP4 y PGE2 en las células musculares lisas y la media en el conducto de ratón disminuyen. Esto cierra el conducto, estableciendo así una circulación sanguínea posfetal normal a través de los pulmones. Según estudios con agonistas y antagonistas del receptor EP, EP2 en ratones y, al menos en corderos, EP3 puede desempeñar un papel menor en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto. Estos estudios también parecen relevantes para los humanos: los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, en particular la indometacina, se utilizan para reducir la producción de prostaglandinas y, por lo tanto, cerrar el conducto en neonatos, lactantes y pacientes mayores con conducto arterioso persistente; Además, las prostaglandinas o sus análogos se utilizan para mantener el conducto arterioso permeable en neonatos con cardiopatías congénitas, como la transposición de las grandes arterias, hasta que se pueda realizar una cirugía correctiva (véase Conducto arterioso persistente).Para realizar estudios adicionales sobre la función de EP4, se utilizan colonias obtenidas mediante el cruce del 5% de ratones que sobreviven a la deleción de EP4.

Inflamación

La activación de EP4 suprime la producción de IL-12p70 y aumenta la de IL-23, promoviendo así el desarrollo de células Th17 productoras de IL-17, un subconjunto de células T auxiliares proinflamatorias que sirven para mantener las barreras mucosas, limpiar las superficies mucosas de patógenos y contribuir a trastornos autoinmunes e inflamatorios. Su activación también: a) apoya el desarrollo de células T reguladoras (es decir, células T supresoras que modulan el sistema inmunitario para mantener la tolerancia a los autoantígenos y prevenir enfermedades autoinmunes); b) estimula las células dendríticas (es decir, células presentadoras de antígenos ubicadas principalmente en la piel y las membranas mucosas) para que maduren, migren y dirijan la etapa temprana de las respuestas inmunitarias; c) inhibe la proliferación de células B productoras de anticuerpos; d) suprime el desarrollo de placas de aterosclerosis al promover la muerte (apoptosis) de los macrófagos proinflamatorios unidos a ellas; e) aumenta la supervivencia neuronal en un modelo de la enfermedad de Alzheimer basado en la inflamación; f) aumenta el flujo sanguíneo local en arteriolas y capilares, provocando, por ejemplo, signos de inflamación específicos del sitio, como enrojecimiento, calor e hinchazón en modelos de roedores; y g) suprime la señalización del dolor inducido por la inflamación (alodinia e hiperalgesia) por parte de las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal, y se ha utilizado con éxito para bloquear el dolor de la osteoartritis en perros.

tracto gastrointestinal

Los receptores EP4 presentan una alta expresión en el intestino delgado y el colon. Los ratones que carecían de este receptor o que recibieron un antagonista selectivo de EP4 demostraron ser mucho más susceptibles al desarrollo de colitis inducida por sulfato de sodio de dextrano (DSS) y se vieron protegidos del desarrollo de la colitis mediante el pretratamiento con agonistas selectivos de EP4 (ONO-AE1-734 y AGN205203). Las lesiones causadas por DDS se asociaron con una función deficiente de la barrera mucosa del colon, junto con la sobreexpresión de genes que median las respuestas inflamatorias y la subexpresión de genes implicados en la reparación y remodelación de la mucosa. Por lo tanto, el EP4 parece desempeñar funciones antiinflamatorias y protectoras en el colon, y los agonistas de este receptor podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa. La activación del EP4 estimula la secreción de bicarbonato (HCO₃₂) en las células epiteliales del duodeno en ratones y humanos. Esta respuesta neutraliza el líquido ácido que fluye desde el estómago, contribuyendo así a la cicatrización de las úlceras intestinales. Por lo tanto, los activadores de este receptor podrían ser útiles como fármacos antiulcerosos.

Hueso

Estudios en ratones revelaron que la vía PGE2-EP4 induce la diferenciación de los osteoclastos (células responsables de la absorción ósea) de las células precursoras y es necesaria para la formación de osteoclastos inducida por IL-1β, factor de necrosis tumoral alfa y factor de crecimiento básico de fibroblastos. El hueso extraído de ratones EP4(-/-) reabsorbe hueso al ser inducido, y la infusión de PGE2 en ratones no logró estimular la absorción ósea. Además, la infusión de agonistas selectivos de EP4 en ratones estimuló el aumento del número de osteoclastos y osteoblastos óseos, así como el aumento de la densidad ósea. Estos estudios indican que el receptor EP4 media la remodelación ósea en ratones y, según se sugiere, en otros animales, incluidos los humanos.

Corazón

En ratones, los agonistas del receptor EP4 reducen el rechazo agudo de corazones trasplantados, prolongan la supervivencia de los animales trasplantados y reducen el daño cardíaco en un modelo de lesión por isquemia-reperfusión, pero también estimulan la hipertrofia cardíaca acompañada de una función cardíaca deficiente. Los ratones con depleción del receptor EP4 presentan un daño cardíaco más grave en modelos experimentales de infarto de miocardio y lesión por isquemia-reperfusión, pero también desarrollan hipertrofia cardíaca con una función cardíaca deficiente. La deficiencia cardíaca específica de EP4 mediante recombinación específica de sitio mediante el método de la recombinasa Cre para inactivar EP4 solo en el músculo cardíaco causa una forma ligeramente diferente de cardiopatía, la miocardiopatía dilatada, que se desarrolla entre 23 y 33 semanas después del nacimiento en ratones. Se interpreta que estos estudios indican que el EP4 desempeña funciones tanto protectoras como dañinas en el corazón, y que sus efectos protectores se deben, al menos en parte, a su capacidad para suprimir la inflamación.

Lipid metabolism

Los ratones con depleción del receptor EP4 presentan un aumento de peso más lento, menor adiposidad tras una dieta rica en grasas y una esperanza de vida más corta. Estas deficiencias se asocian con una alteración del metabolismo lipídico debido a una disminución de la depuración de triglicéridos; esta disminución de la depuración de triglicéridos podría ser la causa de las deficiencias mencionadas.

Cáncer

El receptor EP4 se sobreexpresa en el tejido de cáncer de próstata humano y un antagonista selectivo del receptor EP4 inhibe el crecimiento y la metástasis de xenoinjertos de células de cáncer de próstata humano. Un antagonista del receptor EP4, así como la inhibición del gen EP4, inhiben la proliferación e invasividad in vitro de células de cáncer de mama humano. Asimismo, la inhibición del gen EP4 inhibe la metástasis de células de cáncer de mama murino en un modelo murino de cáncer de mama inducido. La PGE2 estimula el crecimiento in vitro del cáncer de pulmón de células no pequeñas humano, mientras que un antagonista de EP4 o la inhibición del gen EP4 inhiben este crecimiento. Estos resultados indican que la estimulación de EP4 promueve el crecimiento de varios tipos de células cancerosas y, por lo tanto, podría influir en la progresión de ciertos tipos de cáncer humano.

Audiencia

Los receptores EP4 se expresan en la cóclea del oído interno. El tratamiento previo y posterior de cobayas con un agonista de EP4 atenuó significativamente los cambios en el umbral de las respuestas auditivas del tronco encefálico y redujo significativamente la pérdida de células ciliadas externas causada por la exposición previa al ruido. Estos hallazgos indican que el EP4 participa en los mecanismos de acción de la prostaglandina E(1) en la cóclea, y el tratamiento local con agonistas de EP4 podría ser un medio para atenuar la pérdida auditiva inducida por ruido.

Ojo

Los antagonistas selectivos de EP4 redujeron significativamente la neovascularización corneal en ratas causada por retinopatía inducida por oxígeno o neovascularización coroidea inducida por láser. Este resultado sugiere que la activación de EP4 contribuye a la neovascularización corneal y que los antagonistas de EP4 podrían ser útiles para el tratamiento de la enfermedad ocular neovascular.

Significado clínico

Investigación traducción

Los estudios de investigación clínica traslacional que utilizan estimuladores (es decir, agonistas) o inhibidores (es decir, antagonistas) de EP4 que se han realizado o están en curso incluyen:
  • El EP selectivo4 agonista, Nombre
    rivenprost     (ONO-4819), mejoró los síntomas de colitis ulcerosa de 3 entre 4 pacientes probados en un ensayo clínico de fase 2 terminado en 2009 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00296556?term=rivenprost implicarank=10) pero no se han registrado estudios de seguimiento.
  • El EP4 antagonista selectivo, CJ-023,423, fue probado para su eficacia en el tratamiento de las úlceras gastroduodenales en pacientes entre 2006 y 2008 d sin resultados reportados (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00392080?term=CJ-023%2C423 Pulsaring=1) y actualmente se está probando en el paso de reclutamiento para un ensayo clínico de fase 2.¿Cómo tratar el cáncer de próstata?
  • El EP4 antagonista selectivo, BGC20-1531, está siendo probado por su capacidad de bloquear PGE2- inducido dolores de cabeza en los voluntarios de salud para determinar si es un candidato potencialmente útil para probar su eficacia en los dolores de cabeza clínicos (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00957983?term=EP4 recíprocarank=1).
  • Grapiprant, un EP altamente selectivo y potente4 antagonista, es aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para uso en medicina canina para tratar el dolor causado por la inflamación como la que ocurre en la osteoartritis; actualmente también está bajo investigación para uso en humanos.

Genomic Studies

La variante rs10440635 del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) A/G, cercana al gen PTGER4 en el cromosoma 5 humano, se ha asociado con una mayor incidencia de espondilitis anquilosante en una población reclutada en el Reino Unido, Australia y Canadá. La espondilitis anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica que implica un depósito óseo excesivo en la columna vertebral y una mayor expresión de EP4 en los sitios afectados. Por lo tanto, la activación excesiva de EP4 puede contribuir a la remodelación y el depósito óseos patológicos presentes en la espondilitis anquilosante, y la variante rs10440635 puede predisponer a esta enfermedad al influir en la producción o el patrón de expresión de EP4.El genotipo GG en la posición -1254G>A en PTGER4 se asocia con la enfermedad cutánea exacerbada por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (ECNE). La ECNE es una reacción de hipersensibilidad no alérgica que implica la aparición aguda de ronchas y angioedema en respuesta al consumo de AINE en personas con antecedentes de urticaria crónica. El alelo G en la posición -1254 reduce la función del promotor del gen PTGER4, reduce los niveles de EP4 y, presumiblemente, reduce los efectos antiinflamatorios de EP4.

Varias variaciones del gen PTGER4 se han asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal: a) Un metaanálisis de estudios de asociación de todo el genoma encontró que la variante SNP rs11742570 que contiene una variación de un solo nucleótido C/T en PTGER4 está asociada con una mayor incidencia de la enfermedad de Crohn; b) rs4495224, una variante SNP A/C, y rs7720838, ambos de los cuales se proyecta que sean sitios de unión en PTERG4 para el factor de transcripción, NF-κB, se han asociado con la enfermedad de Crohn en tres cohortes independientes con la asociación entre rs7720838 y la enfermedad de Crohn que se replica en otras poblaciones; y c) ciertos alelos en 5p13.1, un gen desertificado cercano a PTGER4, se correlacionan con los niveles de expresión de EP4, así como con el desarrollo de la enfermedad de Crohn.

La variante SNP A/T, rs4434423, en la región 5' no traducida de PTGER4 se ha asociado con un aumento en la tasa de disfunción primaria del injerto en un estudio de cohorte multicéntrico de receptores de injertos de diferentes etnias.

Véase también

  • Receptor de prostaglandina E2 1 (EP1)
  • Receptor de prostaglandina E2 2 (EP2)
  • Prostaglandin E2 receptor 3 (EP3)
  • Receptor eicosanoide

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Más lectura

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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