Receptor de prostaglandina EP1

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El receptor 1 de prostaglandina E2 (EP1) es un receptor de prostaglandina de 42 kDa codificado por el gen PTGER1. El EP1 es uno de los cuatro receptores EP identificados: EP1, EP2, EP3 y EP4, que se unen y median las respuestas celulares principalmente a la prostaglandina E2 (PGE2) y también, aunque generalmente con menor afinidad y sensibilidad, a otros prostanoides (véase Receptores de prostaglandina). Estudios en modelos animales han implicado al EP1 en diversas respuestas fisiológicas y patológicas. Sin embargo, las diferencias clave en la distribución de EP1 entre estos animales de prueba y los humanos, así como otros problemas que complican el diagnóstico, dificultan el establecimiento de la(s) función(es) de este receptor en la salud y la enfermedad humanas.

Gene

El gen PTGER1 se encuentra en el cromosoma 19 humano, en la posición p13.12 (es decir, 19p13.12), contiene dos intrones y tres exones, y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores similares a la rodopsina, subfamilia A14 (véase receptores similares a la rodopsina #Subfamilia A14).

Expresión

Estudios en ratones, ratas y cobayas han descubierto que el ARN mensajero y la proteína EP1 se expresan en los túbulos colectores papilares del riñón, en el riñón, el pulmón, el estómago, el tálamo y en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal, así como en varios sitios del sistema nervioso central. Sin embargo, la expresión de EP1 en humanos parece ser más limitada: se han detectado receptores EP1 en mastocitos humanos, venas pulmonares, queratinocitos, miometrio y músculo liso del colon.

Ligands

Activando ligandos

Las siguientes prostaglandinas estándar tienen las siguientes potencias relativas de unión y activación de EP1: PGE2 ≥PGE1 > PGF2α > PGD2. La constante de disociación de afinidad de unión al receptor Kd (es decir, la concentración de ligando necesaria para unirse al 50 % de los receptores EP1 disponibles) es de ~20 nM, y la de PGE1 es de ~40 nM para el receptor murino y de ~25 nM para PGE2 con el receptor humano.

Dado que la PGE2 activa múltiples receptores de prostanoides y tiene una vida media corta in vivo debido a su rápido metabolismo celular mediante oxidación omega y beta, los activadores selectivos de EP1 metabólicamente resistentes son útiles para el estudio de la función de EP1 y podrían ser clínicamente útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades. Solo se ha sintetizado e identificado un agonista de este tipo, altamente selectivo para estimular EP1: ONO-D1-OO4. Este compuesto tiene un valor de unión inhibitoria de Ki (véase Bioquímica # Afinidad de unión receptor/ligando) de 150 nM, en comparación con los 25 nM de la PGE2 y, por lo tanto, es aproximadamente 5 veces más débil que la PGE2.

Inhibir ligandos

SC51322 (Ki=13,8 nM), GW-848687 (Ki=8,6 nM), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 y varios otros compuestos sintéticos que se mencionan en la siguiente referencia son antagonistas competitivos selectivos de EP1 que se han utilizado en estudios en modelos animales de enfermedades humanas. La carbacilina, el 17-feniltrinor PGE1 y varios otros compuestos probados son antagonistas duales de EP1/EP3 (la mayoría de los antagonistas de los receptores de prostanoides comercializados presentan una baja selectividad por el receptor).

Mecanismo de activación celular

Cuando se une inicialmente a PGE2 u otro ligando estimulante, el EP1 moviliza proteínas G que contienen el complejo de la subunidad Gq alfa (Gαq/11)-G beta-gamma. Estas dos subunidades, a su vez, estimulan la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa, que eleva los niveles de Ca2+ citosólico celular, regulando así las vías de señalización celular sensibles al Ca2+, que incluyen, entre otras, las que promueven la activación de ciertas isoformas de la proteína quinasa C. Dado que este aumento del Ca2+ citosólico también puede contraer las células musculares, el EP1 se ha clasificado como un tipo contráctil de receptor prostanoide. La activación de las proteínas quinasas C retroalimenta la fosforilación y, por lo tanto, desensibiliza el receptor EP1 activado (véase desensibilización homóloga), pero también puede desensibilizar otros tipos de receptores prostanoides y no prostanoides (véase desensibilización heteróloga). Estas desensibilizaciones limitan la activación adicional del receptor EP1 dentro de la célula. Simultáneamente con la movilización de estas vías, el EP1 activado por ligando estimula las vías ERK, p38 de las proteínas quinasas activadas por mitógeno y CREB, que conducen a respuestas funcionales celulares.

Función

Estudios realizados con animales modificados genéticamente para carecer de EP1, complementados con estudios que utilizan el tratamiento con antagonistas y agonistas del receptor EP1, indican que este receptor cumple varias funciones. 1) Media la hiperalgesia debida a los receptores EP11 ubicados en el sistema nervioso central, pero suprime la percepción del dolor debido al E1 ubicado en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal en ratas. Por lo tanto, la PGE2 aumenta la percepción del dolor cuando se administra en el sistema nervioso central, pero la inhibe cuando se administra sistémicamente; 2) Promueve el desarrollo de cáncer de colon en ratones inducidos por azoximetano y con el gen APC inactivado. 3) Promueve la hipertensión en ratones diabéticos y ratas con hipertensión espontánea. 4) Suprime el comportamiento impulsivo inducido por estrés y la disfunción social en ratones al suprimir la activación de la señalización de los receptores de dopamina D1 y D2. 5) Mejora la diferenciación de los linfocitos T no comprometidos al fenotipo Th1 y, por lo tanto, puede favorecer el desarrollo de respuestas inflamatorias en lugar de alérgicas a la estimulación inmunitaria en roedores. Estudios con células humanas indican que EP1 cumple una función similar en los linfocitos T. 6) Puede reducir la expresión de proteínas transportadoras de sodio-glucosa en la membrana apical o en las células de la mucosa intestinal en roedores. 7) Puede estar involucrado de forma diferencial en la etiología de las lesiones cerebrales agudas. La inhibición farmacológica o la deleción genética del receptor EP1 producen efectos beneficiosos o perjudiciales en modelos de roedores de trastornos neurológicos como el accidente cerebrovascular isquémico, la crisis epiléptica, la lesión cerebral inducida quirúrgicamente y el traumatismo craneoencefálico.

Estudios clínicos

Los antagonistas del receptor EP1 se han estudiado clínicamente principalmente para tratar la hiperalgesia. Se han desarrollado numerosos antagonistas del EP, incluyendo SC51332 y GW-848687X, un fármaco que contiene benzofurano, que ha mostrado cierta eficacia en el tratamiento de diversos síndromes hiperalgésicos en modelos animales. Hasta el momento, ninguno ha demostrado su utilidad en humanos.

Véase también

  • Receptores de prostaglandina
  • Receptores prostanoides
  • Receptor de prostaglandina E2 2 (EP2)
  • Prostaglandin E2 receptor 3 (EP3)
  • Prostaglandin Receptor E2 4 (EP4)
  • Receptor eicosanoide

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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