Receptor de progesterona

El receptor de progesterona (PR), también conocido como NR3C3 o receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 3, es una proteína se encuentra dentro de las células. Es activado por la hormona esteroide progesterona.

En humanos, la PR está codificada por un único gen PGR que reside en el cromosoma 11q22; tiene dos isoformas, PR-A y PR-B, que difieren en su peso molecular. El PR-B es el regulador positivo de los efectos de la progesterona, mientras que los PR-A sirven para antagonizar los efectos de los PR-B.

Mecanismo

La progesterona es necesaria para inducir la activación de los receptores de progesterona. Cuando no hay ninguna hormona de unión presente, el terminal carboxilo inhibe la transcripción. La unión a una hormona induce un cambio estructural que elimina la acción inhibidora. Los antagonistas de la progesterona impiden la reconfiguración estructural.

Después de que la progesterona se une al receptor, se produce una reestructuración con dimerización y el complejo ingresa al núcleo y se une al ADN. Allí tiene lugar la transcripción, lo que da como resultado la formación de ARN mensajero que los ribosomas traducen para producir proteínas específicas.

Estructura

Al igual que otros receptores de esteroides, el receptor de progesterona tiene un dominio regulador N-terminal, un dominio de unión al ADN, una sección bisagra y un dominio de unión al ligando C-terminal. Una función especial de activación de la transcripción (TAF), llamada TAF-3, está presente en el receptor B de progesterona, en un segmento B aguas arriba (BUS) en el aminoácido terminal. Este segmento no está presente en el receptor A.

Isoformas

Como se demuestra en los ratones deficientes de los receptores de progesterona, los efectos fisiológicos de la progesterona dependen completamente de la presencia del receptor de progesterona humana (HPR), miembro de la superfamilia de receptores nucleares de esteroide-receptor. El gen humano de una sola copia (hPR) utiliza promotores separados y sitios de inicio de traducción para producir dos isoformas, hPR-A y -B, que son idénticos excepto por 165 aminoácidos adicionales presentes sólo en el término N de hPR-B. Aunque hPR-B comparte muchos dominios estructurales importantes con hPR-A, son de hecho dos factores de transcripción funcionalmente distintos, mediando sus propios genes de respuesta y efectos fisiológicos con poca superposición. La ablación selectiva de PR-A en un modelo de ratón, que resulta en la producción exclusiva de PR-B, inesperadamente reveló que PR-B contribuye a la proliferación epitelial de células, en lugar de inhibir, tanto en respuesta a la estrógeno sola como en presencia de progesterona y estrógeno. Estos resultados sugieren que en el útero, la isoforma PR-A es necesaria para oponerse a la proliferación inducida por el estrógeno y a la proliferación dependiente del PR-B.

Polimorfismos funcionales

Se han identificado seis sitios variables, incluyendo cuatro polimorfismos y cinco haplotipos comunes en el gen de PR humano. Un polimorfismo regional promotor, +331G/A, crea un sitio de inicio de transcripción único. Los ensayos bioquímicos demostraron que el polimorfismo +331G/A aumenta la transcripción del gen PR, favoreciendo la producción de hPR-B en una línea celular endometrial Ishikawa.

Varios estudios no han demostrado ninguna asociación entre los polimorfismos del gen del receptor de progesterona +331G/A y los cánceres de mama o de endometrio. Sin embargo, estos estudios de seguimiento carecieron del tamaño de la muestra y del poder estadístico para sacar conclusiones definitivas, debido a la rareza del SNP +331A. Actualmente se desconoce si algún polimorfismo en este receptor es importante para el cáncer. Un estudio de 21 poblaciones no europeas identificó dos marcadores dentro del haplotipo PROGINS del gen PR que se correlacionaban positivamente con el cáncer de ovario y de mama.

Estudios en animales

Desarrollo

Se ha descubierto que los ratones knockout del PR tienen un desarrollo lobuloalveolar gravemente deteriorado de las glándulas mamarias, así como un desarrollo ductal mamario retrasado pero por lo demás normal en la pubertad.

Comportamiento

Durante la vida perinatal de los roedores, se sabe que el receptor de progesterona (PR) se expresa transitoriamente tanto en el área tegmental ventral (VTA) como en la corteza prefrontal medial (mPFC) de la vía dopaminérgica mesocortical. La actividad de las relaciones públicas durante este período afecta el desarrollo de la inervación dopaminérgica del mPFC del VTA. Si se altera la actividad de PR, se observa un cambio en la inervación dopaminérgica del mPFC y la tirosina hidroxilasa (TH), la enzima limitante de la velocidad de la síntesis de dopamina, en el VTA también se verá afectada. La expresión de TH en esta área es un indicador de la actividad dopaminérgica, que se cree que está involucrada en el desarrollo normal y crítico de conductas cognitivas complejas mediadas por la vía dopaminérgica mesocortical, como la memoria de trabajo, la atención, la inhibición conductual y la flexibilidad cognitiva.

La investigación ha demostrado que cuando se administra un antagonista de PR, como RU 486, a ratas durante el período neonatal, disminuye la densidad de las células inmunorreactivas con tirosina hidroxilasa (TH-ir), un fuerte coexpresador con la inmunorreactividad de PR (PR- ir), se observa en el mPFC de roedores juveniles. Posteriormente, en la edad adulta, también se muestran niveles reducidos de TH-ir en el VTA. Se ha demostrado que esta alteración en la expresión de la fibra TH-ir, un indicador de la actividad dopaminérgica alterada resultante de la administración neonatal de antagonistas de PR, afecta el desempeño posterior en tareas que miden la inhibición conductual y la impulsividad, así como la flexibilidad cognitiva en la edad adulta. También se observaron deterioros similares de la flexibilidad cognitiva en ratones knockout para PR como resultado de una actividad dopaminérgica reducida en el VTA.

Por el contrario, cuando se administra un agonista de PR, como el caproato de 17α-hidroxiprogesterona, a roedores durante la vida perinatal, a medida que se desarrolla la vía dopaminérgica mesocortical, aumenta la inervación dopaminérgica de la mPFC. Como resultado, la densidad de la fibra TH-ir también aumenta. Curiosamente, este aumento en las fibras TH-ir y la actividad dopaminérgica también está relacionado con una flexibilidad cognitiva deteriorada con una mayor perseveración en el futuro.

En combinación, estos hallazgos sugieren que la expresión de PR durante el desarrollo temprano afecta el funcionamiento cognitivo posterior en roedores. Además, parece que los niveles anormales de actividad de PR durante este período crítico del desarrollo de la vía dopaminérgica mesocortical pueden tener efectos profundos en circuitos neuronales conductuales específicos involucrados en la formación de conductas cognitivas complejas posteriores.

Ligandos

Agonistas

• Progestogenos endógenos (por ejemplo, progesterona)
• Progestogenos sintéticos (por ejemplo, norethisterone, levonorgestrel, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetato, disdrogesterona, drospirenone)

Mixto

• Moduladores selectivos de receptores de progesterona (por ejemplo, acetato ulipristal, acetato de telapristone, vilaprisan, asoprisnil, ecamate asoprisnil)

Antagonistas

• Antiprogestogenos (por ejemplo, mifepristone, aglepristone, onapristone, lonaprisan, lilopristone, toripristone)

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de progesterona interactúa con:

• KLF9,
• Copresor del receptor nuclear 2, y
• UBE3A.