Receptor de melatonina

Los receptores de melatonina son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que se unen a la melatonina. Se han clonado tres tipos de receptores de melatonina. Los subtipos de receptores MT₁ (o Mel1A o MTNR1A) y MT₂ (o Mel1B o MTNR1B) están presentes en humanos y otros mamíferos, mientras que se ha identificado un subtipo adicional de receptor de melatonina MT3 (o Mel1C o MTNR1C) en anfibios y aves. Los receptores son cruciales en la cascada de señales de la melatonina. En el campo de la cronobiología, se ha descubierto que la melatonina es un actor clave en la sincronía de los relojes biológicos. La secreción de melatonina por la glándula pineal tiene un ritmo circadiano regulado por el núcleo supraquiasmático (SCN) que se encuentra en el cerebro. El SCN funciona como regulador del tiempo para la melatonina; La melatonina luego sigue un ciclo de retroalimentación para disminuir la activación neuronal del SCN. Los receptores MT₁ y MT₂ controlan este proceso. Los receptores de melatonina se encuentran en todo el cuerpo en lugares como el cerebro, la retina del ojo, el sistema cardiovascular, el hígado y la vesícula biliar, el colon, la piel, los riñones y muchos otros. En 2019, se informaron estructuras de cristales de rayos X y crio-EM de MT₁ y MT₂.

La melatonina se conoce desde principios del siglo XX gracias a los experimentos dirigidos por Carey P. McCord y Floyd P. Allen. Los dos científicos obtuvieron extractos de la glándula pineal de bovinos y observaron sus efectos blanqueadores en la piel de los renacuajos. El compuesto químico de la melatonina fue descubierto y aislado en la glándula pineal en 1958 por el médico Aaron B. Lerner. Debido a su capacidad para aclarar la piel, Lerner denominó al compuesto melatonina. El descubrimiento de sitios de unión de alta afinidad para la melatonina se realizó a finales del siglo XX. El experimento para encontrar estos sitios de unión utilizó una estrategia de clonación de expresión para aislar el sitio. El receptor fue clonado por primera vez a partir de los melanóforos de Xenopus laevis. En los últimos años, la investigación con melatonina ha demostrado que mejora trastornos neurológicos como el Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, el edema cerebral y las lesiones cerebrales traumáticas, el alcoholismo y la depresión. Además, la regulación de la conducta adictiva se ha asociado con el aumento del AMPc relacionado con el receptor de melatonina en el sistema dopaminérgico mesolímbico. El tratamiento con melatonina también se ha estudiado como remedio para los ritmos circadianos alterados que se encuentran en afecciones como el jet lag, el trabajo por turnos y ciertos tipos de insomnio.

La melatonina cumple una variedad de funciones en todo el cuerpo. Si bien su papel en la promoción del sueño es el más conocido, la melatonina participa en una amplia gama de procesos biológicos. Además de promover el sueño, la melatonina también regula la secreción hormonal, los ritmos en la actividad reproductiva, la funcionalidad inmunológica y los ritmos circadianos. Además, la melatonina funciona como neuroprotector, reductor del dolor, supresor de tumores, estimulante de la reproducción y antioxidante. La melatonina tiene un efecto antiexcitador en la actividad cerebral, que se ejemplifica por su reducción de la actividad epiléptica en los niños, es decir, es un transmisor inhibidor. La diversidad funcional de los receptores de melatonina contribuye al rango de influencia que tiene la melatonina sobre varios procesos biológicos. Algunas de las funciones/efectos de la unión de la melatonina a su receptor se han relacionado con una de las versiones específicas del receptor que se ha discriminado (MT₁, MT₂, MT₃). Los patrones de expresión de los receptores de melatonina son únicos y específicos de cada zona del cerebro. En los mamíferos, los receptores de melatonina se encuentran en el cerebro y en algunos órganos periféricos. Sin embargo, existe una variación considerable en la densidad y la ubicación de la expresión del receptor MT entre especies, y los receptores muestran diferentes afinidades para diferentes ligandos.

Los efectos de la melatonina en la promoción del sueño se han relacionado con la activación del receptor MT₁ en el núcleo supraquiasmático (SCN), que tiene un efecto inhibidor sobre la actividad cerebral. Si bien la actividad de cambio de fase de la melatonina se ha relacionado en gran medida con el receptor MT₂, existen pruebas que sugieren que el receptor MT₁ desempeña un papel en el proceso de adaptación a los ciclos de luz-oscuridad. Estas pruebas proceden de un experimento en el que se administró melatonina a ratones de tipo salvaje (WT) y ratones knock-out (KO) para MT₁ y se observaron sus tasas de adaptación. Se observó que la adaptación se aceleraba en los ratones WT con la dosis de melatonina, pero no en los ratones KO para MT₁, lo que lleva a la conclusión de que el MT₁ desempeña un papel en la actividad de cambio de fase.

Patrones de Expresión

El MT₁ El receptor de melatonina se sienta en la membrana celular. En humanos consta de 351 aminoácidos codificados en cromosoma 4. Su función principal aquí es como un inhibidor de ciclasa adenilato, que funciona cuando MT₁ se une a otras proteínas G. En humanos, el MT₁ el subtipo se expresa en los pars tuberalis de la glándula pituitaria, la retina y los núcleos suprachiasmáticos del hipotálamo, y son más probables encontrados en la piel humana. Como edad humana, la expresión de MT₁ y el SCN disminuye porque MT₁ La tasa de reacción disminuye y la secreción prolactina disminuye.

Se ha demostrado que el receptor MT₂ cumple varias funciones en el cuerpo. En los seres humanos, la expresión del subtipo MT₂ en la retina sugiere que el efecto de la melatonina en la retina de los mamíferos se produce a través de este receptor. Las investigaciones sugieren que la melatonina actúa para inhibir la liberación de dopamina dependiente de Ca2+. Se cree que la acción de la melatonina en la retina afecta a varias funciones dependientes de la luz, incluidas la fagocitosis y el desprendimiento del disco fotopigmentario. Además de la retina, este receptor se expresa en los osteoblastos y aumenta tras su diferenciación. MT₂ regula la proliferación y diferenciación de los osteoblastos y regula su función en la formación de hueso. La señalización MT₂ también parece estar implicada en la patogénesis de la diabetes tipo 2. La activación del receptor MT₂ promueve la vasodilatación, lo que reduce la temperatura corporal en las extremidades tras la administración diurna. La función más notable que media en gran medida el receptor MT2 es la de cambiar de fase el reloj circadiano interno para sincronizarlo con el ciclo natural de luz y oscuridad de la Tierra. Como se señaló anteriormente, se ha demostrado que el receptor MT1 tiene algo que ver con el cambio de fase, pero esta función es secundaria a la del receptor MT2. En experimentos con ratones MT1 KO (y WT como control), tanto los grupos WT como MT1 KO mostraron actividad de cambio de fase. Por otro lado, los ratones MT2 KO no pudieron cambiar de fase, lo que sugiere que el receptor MT2 es necesario para cambiar de fase el reloj circadiano interno.

Patrones de Expresión

El MT₂ (máquina celular) subtipo se expresa en la retina, y también se encuentran en la piel; MT₂ mRNA no ha sido detectado por la hibridación in situ del receptor en el núcleo suprachiasmático de ratas o pars tuberalis. El MT₂ Se encuentra en el cromosoma cuatro, de humanos, y consta de 351 aminoácidos. Recientemente, científicos han estado estudiando la relación entre el MT₂ Trastornos del sueño, ansiedad, depresión y dolor. Desde que se encontró que MT₂ Los receptores contribuyen a la regulación del sueño, a través de NREMS, y tiene efectos de reducción de ansiedad, los científicos han comenzado a considerar MT₂ como objetivo de tratamiento para las aflicciones antes mencionadas.

Si bien se ha descrito brevemente el papel potencial del MT₃ en la regulación de la presión de los fluidos dentro del ojo, no tiene la misma relevancia para procesos biológicos críticos como la promoción del sueño, la actividad locomotora y la regulación del ritmo circadiano que el MT₁ y el MT₂. El MT3 también cumple una función de desintoxicación en el hígado, el corazón, el intestino, los riñones, los músculos y la grasa.

Patrones de Expresión

El MT₃ subtipo de muchos vertebrados no mamíferos se expresa en varias áreas cerebrales. MT₃ también se conoce como una enzima desintoxicación de reductasa (quinona reductasa 2). La enzima encuentra su hogar en gran parte en el "vivir, riñón, corazón, pulmón, intestino, músculo y tejido de grasa marrón".... y hay una investigación significativa que apoya la afirmación de que MT₃ ayuda a regular la presión que se desarrolla en el interior del ojo.

Los receptores de melatonina MT₁ y MT₂ son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que normalmente se adhieren a la superficie de la célula para poder recibir señales externas de melatonina. La unión de la melatonina al receptor MT₁ conduce a la inhibición de la producción de AMPc y de la proteína quinasa A (PKA). Si bien se ha demostrado que la activación del receptor MT2 también inhibe la producción de AMPc, también inhibe la producción de GMPc. La unión de la melatonina a los receptores MT₁ y MT₂ es solo una de las vías a través de las cuales muestra su influencia. Además de unirse a los GPCR unidos a la membrana (MT₁ y MT₂), la melatonina también se une a los receptores intracelulares y nucleares.

Los diferentes tipos de receptores de melatonina se regulan de diferentes maneras. Cuando el receptor MT₁ se expone a niveles típicos de melatonina, no hay cambios en la densidad del receptor de la membrana celular, la afinidad por el sustrato o la sensibilidad funcional. Sin embargo, no se muestra la misma tendencia en los receptores MT₂. La administración de niveles típicos de melatonina resultó en la eliminación de los receptores MT₂ de la membrana (internalización) y una disminución en la sensibilidad del receptor a la melatonina. Estas respuestas ayudan al receptor MT₂ a cumplir su papel en el cambio de fase del reloj circadiano al ajustar la sensibilidad y disponibilidad de la población de MT₂ a la melatonina. Esta desensibilización y/o internalización es característica de muchos GPCR. A menudo, la unión de la melatonina al MT₂ y la desensibilización posterior pueden conducir a la internalización de ese receptor, lo que disminuye la disponibilidad del receptor de melatonina unido a la membrana, lo que impedirá que la melatonina adicional tenga un efecto tan fuerte como la aplicación inicial. Dado que existen ritmos regulares en ambos subtipos de receptores, la internalización y la disminución resultante en la disponibilidad del receptor después de la administración de niveles típicos de melatonina cambiarán efectivamente la fase de este ritmo en MT₂. El comportamiento de cada uno de estos receptores bajo exposición prolongada a su agonista principal, la melatonina, es indicativo de las funciones para las que cada uno es crucial.

Dado que el SCN es responsable de mediar la producción de melatonina por la glándula pineal, crea un ciclo de retroalimentación que regula la producción de melatonina de acuerdo con el reloj circadiano maestro. Como se mencionó anteriormente, el receptor MT₁ se considera en gran medida el principal actor en la promoción del sueño y el receptor MT₂ es el más fuertemente vinculado a la actividad de cambio de fase. Ambos subtipos principales del receptor de melatonina se expresan en cantidades relativamente grandes en el SCN, lo que le permite regular los ciclos de sueño-vigilia e inducir el cambio de fase en respuesta a los ciclos naturales de luz-oscuridad. Esta diversidad funcional de los receptores de melatonina ayuda a dar al SCN la capacidad no solo de mantener un tiempo cercano a las 24 horas y sincronizarse con un período exacto de 24 horas, sino también de regular, entre otros factores, la vigilia y la actividad a lo largo de este ciclo.

El papel de la melatonina como hormona en el cuerpo es el más conocido y el principal objetivo de la melatonina suplementaria. Muchas personas que tienen dificultades para conciliar el sueño utilizan suplementos de melatonina para ayudar a inducir el inicio del sueño. Sin embargo, la influencia de la melatonina en el cuerpo se extiende mucho más allá de la simple promoción del sueño. La melatonina también se ha descrito como un "protector celular". Los estudios han descubierto que los niveles circadianos más altos de melatonina corresponden a tasas más bajas de cáncer de mama, mientras que los niveles séricos de melatonina anormalmente bajos pueden aumentar la probabilidad de que una mujer desarrolle cáncer de mama. Los niveles irregulares/arrítmicos de melatonina se han relacionado, además del cáncer, con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

• 6-Hydroxymelatonin
• Agomelatine
• GR-196,429
• Melatonin
• N-Acetylserotonin
• Piromelatina
• Ramelteon
• Tasimelteon

• Afobazole
• Luzindole
• Prazosin

• Descubrimiento y desarrollo de agonistas receptores de melatonina

• "Melatonin Receptors". IUPHAR Base de datos de receptores y canales de iones. Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 2014-03-07. Retrieved 2007-04-24.
• Melatonin+Receptores de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.