Receptor de insulina

El receptor de insulina (IR) es un receptor transmembrana que se activa mediante insulina, IGF-I, IGF-II y pertenece a la gran clase de receptores tirosina quinasa.. Metabólicamente, el receptor de insulina desempeña un papel clave en la regulación de la homeostasis de la glucosa; un proceso funcional que en condiciones degeneradas puede resultar en una variedad de manifestaciones clínicas que incluyen diabetes y cáncer. La señalización de la insulina controla el acceso a la glucosa en sangre en las células del cuerpo. Cuando la insulina cae, especialmente en aquellos con alta sensibilidad a la insulina, las células del cuerpo comienzan a tener acceso sólo a lípidos que no requieren transporte a través de la membrana. De esta manera, la insulina también es el regulador clave del metabolismo de las grasas. Bioquímicamente, el receptor de insulina está codificado por un único gen INSR, a partir del cual el corte y empalme alternativo durante la transcripción da como resultado las isoformas IR-A o IR-B. Los eventos postraduccionales posteriores de cualquiera de las isoformas dan como resultado la formación de una subunidad α y β escindida proteolíticamente, que al combinarse son en última instancia capaces de homo o heterodimerización para producir el receptor de insulina transmembrana unido por disulfuro de ≈320 kDa.

Estructura

Inicialmente, la transcripción de variantes de empalme alternativas derivadas del gen INSR se traduce para formar uno de dos isómeros monoméricos; IR-A en el que se excluye el exón 11 e IR-B en el que se incluye el exón 11. La inclusión del exón 11 da como resultado la adición de 12 aminoácidos aguas arriba del sitio de escisión proteolítica de furina intrínseca.

Tras la dimerización del receptor, después de la escisión proteolítica en las cadenas α y β, los 12 aminoácidos adicionales permanecen presentes en el extremo C de la cadena α (denominado αCT), donde se predice que influirán en la interacción receptor-ligando..

Cada monómero isométrico está organizado estructuralmente en 8 dominios distintos y consta de; un dominio repetido rico en leucina (L1, residuos 1 a 157), una región rica en cisteína (CR, residuos 158 a 310), un dominio repetido rico en leucina adicional (L2, residuos 311 a 470), tres dominios de fibronectina tipo III; FnIII-1 (residuos 471–595), FnIII-2 (residuos 596–808) y FnIII-3 (residuos 809–906). Además, un dominio de inserción (ID, residuos 638–756) reside dentro de FnIII-2, que contiene el sitio de escisión de furina α/β, a partir del cual la proteólisis da como resultado los dominios IDα e IDβ. Dentro de la cadena β, aguas abajo del dominio FnIII-3 se encuentra una hélice transmembrana (TH) y una región de yuxtamembrana intracelular (JM), justo aguas arriba del dominio catalítico de tirosina quinasa (TK) intracelular, responsable de las vías de señalización intracelular posteriores.

Tras la escisión del monómero en sus respectivas cadenas α y β, la heterodimerización u homodimerización del receptor se mantiene covalentemente entre las cadenas mediante un único enlace disulfuro y entre los monómeros en el dímero mediante dos enlaces disulfuro que se extienden desde cada cadena α.. La estructura general del ectodominio 3D, que posee cuatro sitios de unión de ligandos, se asemeja a una "V" invertida, con cada monómero girado aproximadamente 2 veces alrededor de un eje que corre paralelo a la "V" invertida. y los dominios L2 y FnIII-1 de cada monómero que forman el vértice de la "V" invertida.

Unión de ligando

Los ligandos endógenos del receptor de insulina incluyen insulina, IGF-I e IGF-II. Utilizando un crio-EM, se proporcionó información estructural sobre los cambios conformacionales tras la unión de la insulina. La unión del ligando a las cadenas α del ectodominio dimérico IR lo desplaza de una conformación en forma de V invertida a una en forma de T, y este cambio se propaga estructuralmente a los dominios transmembrana, que se acercan, lo que eventualmente conduce a la autofosforilación de varias tirosinas. residuos dentro del dominio TK intracelular de la cadena β. Estos cambios facilitan el reclutamiento de proteínas adaptadoras específicas, como las proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS), además de SH2-B (homología Src 2 - B), APS y proteínas fosfatasas, como PTP1B, lo que eventualmente promueve procesos posteriores que involucran la homeostasis de la glucosa en sangre..

Estrictamente hablando, la relación entre IR y ligando muestra propiedades alostéricas complejas. Esto se indicó con el uso de gráficos de Scatchard que identificaron que la medición de la proporción de ligando unido a IR a ligando no unido no sigue una relación lineal con respecto a los cambios en la concentración de ligando unido a IR, lo que sugiere que el IR y sus respectivos El ligando comparte una relación de unión cooperativa. Además, la observación de que la tasa de disociación del ligando IR se acelera al agregar el ligando libre implica que la naturaleza de esta cooperación es negativa; dicho de otra manera, que la unión inicial del ligando al IR inhibe una mayor unión a su segundo sitio activo: exhibición de inhibición alostérica.

Estos modelos establecen que cada monómero IR posee 2 sitios de unión a insulina; sitio 1, que se une al sitio 'clásico' Superficie de unión de la insulina: que consta de dominios L1 más αCT y sitio 2, que consta de bucles en la unión de FnIII-1 y FnIII-2 que se predice que se unirán a la 'nueva' hexámero frente al sitio de unión de la insulina. Como cada monómero que contribuye al ectodominio IR exhibe un efecto 3D 'reflejado' complementariedad, el sitio N-terminal 1 de un monómero finalmente se enfrenta al sitio C-terminal 2 del segundo monómero, donde esto también es cierto para cada complemento reflejado de monómeros (el lado opuesto de la estructura del ectodominio). La literatura actual distingue los sitios de unión del complemento designando la nomenclatura del sitio 1 y del sitio 2 del segundo monómero como sitio 3 y sitio 4 o como sitio 1'. y sitio 2' respectivamente. Como tal, estos modelos establecen que cada IR puede unirse a una molécula de insulina (que tiene dos superficies de unión) a través de 4 ubicaciones, siendo el sitio 1, 2, (3/1') o (4/2'). Como cada sitio 1 se enfrenta proximalmente al sitio 2, al unirse la insulina a un sitio específico, se produce la "reticulación" de la insulina. vía ligando entre monómeros (es decir, como [monómero 1 sitio 1 - insulina - monómero 2 sitio (4/2')] o como [monómero 1 sitio 2 - insulina - monómero 2 sitio (3/1');)]). De acuerdo con los modelos matemáticos actuales de la cinética de la insulina IR, existen dos consecuencias importantes para los eventos de entrecruzamiento de la insulina; 1. que mediante la observación antes mencionada de cooperación negativa entre el IR y su ligando, se reduce la unión posterior del ligando al IR y 2. que la acción física de la reticulación lleva al ectodominio a la conformación que se requiere para que se produzcan los eventos de fosforilación de tirosina intracelular. sobrevienen (es decir, estos eventos sirven como requisitos para la activación del receptor y el eventual mantenimiento de la homeostasis de la glucosa en sangre).

Aplicando crio-EM y simulaciones de dinámica molecular del receptor reconstituido en nanodiscos, se visualizó la estructura de todo el ectodominio del receptor de insulina dimérico con cuatro moléculas de insulina unidas, confirmando y mostrando directamente 4 ubicaciones de unión predichas bioquímicamente.

Agonistas

• 4548-G05
• Insulina
• Factor de crecimiento similar a la insulina 1
• Mecasermin

Se han identificado varios agonistas del receptor de insulina de molécula pequeña.

Vía de transducción de señales

El receptor de insulina es un tipo de receptor de tirosina quinasa, en el que la unión de un ligando agonista desencadena la autofosforilación de los residuos de tirosina, y cada subunidad fosforila a su pareja. La adición de los grupos fosfato genera un sitio de unión para el sustrato del receptor de insulina (IRS-1), que posteriormente se activa mediante fosforilación. El IRS-1 activado inicia la vía de transducción de señales y se une a la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), provocando a su vez su activación. Esto luego cataliza la conversión de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP₃). PIP₃ actúa como mensajero secundario e induce la activación de la proteína quinasa dependiente de fosfatidilinositol, que luego activa varias otras quinasas, en particular la proteína quinasa B (PKB, también conocida como Akt). La PKB desencadena la translocación de vesículas que contienen el transportador de glucosa (GLUT4) a la membrana celular, mediante la activación de proteínas SNARE, para facilitar la difusión de la glucosa hacia el interior de la célula. La PKB también fosforila e inhibe la glucógeno sintasa quinasa, que es una enzima que inhibe la glucógeno sintasa. Por lo tanto, la PKB actúa para iniciar el proceso de glucogénesis, que en última instancia reduce la concentración de glucosa en sangre.

Función

Regulación de la expresión genética

El IRS-1 activado actúa como mensajero secundario dentro de la célula para estimular la transcripción de genes regulados por insulina. Primero, la proteína Grb2 se une al residuo P-Tyr de IRS-1 en su dominio SH2. Luego, Grb2 puede unirse a SOS, lo que a su vez cataliza la sustitución del GDP unido por GTP en Ras, una proteína G. Luego, esta proteína comienza una cascada de fosforilación, que culmina con la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que ingresa al núcleo y fosforila varios factores de transcripción nuclear (como Elk1).

Estimulación de la síntesis de glucógeno

La síntesis de glucógeno también es estimulada por el receptor de insulina a través del IRS-1. En este caso, es el dominio SH2 de la PI-3 quinasa (PI-3K) el que se une al P-Tyr de IRS-1. Ahora activado, PI-3K puede convertir el lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP₂) en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP₃). Esto activa indirectamente una proteína quinasa, PKB (Akt), mediante fosforilación. Luego, la PKB fosforila varias proteínas diana, incluida la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3). GSK-3 es responsable de fosforilar (y así desactivar) la glucógeno sintasa. Cuando GSK-3 se fosforila, se desactiva y se evita que desactive la glucógeno sintasa. De esta manera indirecta, la insulina aumenta la síntesis de glucógeno.

Degradación de la insulina

Una vez que una molécula de insulina se ha acoplado al receptor y ha efectuado su acción, puede liberarse nuevamente al entorno extracelular o puede ser degradada por la célula. La degradación normalmente implica la endocitosis del complejo receptor de insulina seguida de la acción de la enzima degradante de la insulina. La mayoría de las moléculas de insulina son degradadas por las células del hígado. Se ha estimado que una molécula típica de insulina finalmente se degrada aproximadamente 71 minutos después de su liberación inicial a la circulación.

Sistema inmunológico

Además de la función metabólica, los receptores de insulina también se expresan en las células inmunitarias, como los macrófagos, las células B y las células T. En las células T, la expresión de los receptores de insulina es indetectable durante el estado de reposo, pero se regula positivamente tras la activación del receptor de células T (TCR). De hecho, se ha demostrado que la insulina, cuando se suministra de forma exógena, promueve la proliferación de células T in vitro en modelos animales. La señalización del receptor de insulina es importante para maximizar el efecto potencial de las células T durante la infección aguda y la inflamación.

Patología

La principal actividad de activación del receptor de insulina es inducir la captación de glucosa. Por esta razón, la "insensibilidad a la insulina", o una disminución en la señalización del receptor de insulina, conduce a la diabetes mellitus tipo 2: las células no pueden absorber glucosa y el resultado es la hiperglucemia (un aumento de la glucosa circulante). y todas las secuelas que resultan de la diabetes.

Los pacientes con resistencia a la insulina pueden presentar acantosis nigricans.

Se han descrito algunos pacientes con mutaciones homocigotas en el gen INSR, lo que provoca el síndrome de Donohue o leprechaunismo. Este trastorno autosómico recesivo da como resultado un receptor de insulina totalmente no funcional. Estos pacientes tienen orejas de implantación baja, a menudo protuberantes, fosas nasales ensanchadas, labios engrosados y retraso severo del crecimiento. En la mayoría de los casos, el pronóstico para estos pacientes es extremadamente malo y la muerte ocurre dentro del primer año de vida. Otras mutaciones del mismo gen causan el síndrome de Rabson-Mendenhall, menos grave, en el que los pacientes tienen dientes característicamente anormales, encías hipertróficas y agrandamiento de la glándula pineal. Ambas enfermedades se presentan con fluctuaciones del nivel de glucosa: después de una comida, la glucosa inicialmente es muy alta y luego cae rápidamente a niveles anormalmente bajos. Otras mutaciones genéticas en el gen del receptor de insulina pueden causar resistencia severa a la insulina.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de insulina interactúa con