Receptor de hormona esteroide

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Los

receptores de hormonas esteroides se encuentran en el núcleo, el citosol y también en la membrana plasmática de las células diana. Generalmente son receptores intracelulares (típicamente citoplasmáticos o nucleares) e inician la transducción de señales de hormonas esteroides que conducen a cambios en la expresión genética durante un período de horas a días. Los receptores de hormonas esteroides mejor estudiados son miembros de la subfamilia de receptores nucleares 3 (NR3) que incluye receptores de estrógeno (grupo NR3A) y 3-cetosteroides (grupo NR3C). Además de los receptores nucleares, varios receptores acoplados a proteína G y canales iónicos actúan como receptores de superficie celular para ciertas hormonas esteroides.

Tipos

Receptores nucleares

Los receptores de esteroides de la familia de receptores nucleares son todos factores de transcripción. Dependiendo del tipo de receptor, se ubican en el citosol y se mueven al núcleo celular tras su activación, o permanecen en el núcleo esperando que la hormona esteroide entre y los active. Esta captación en el núcleo se ve facilitada por la señal de localización nuclear (NLS) que se encuentra en la región bisagra del receptor. Esta región del receptor está cubierta por proteínas de choque térmico (HSP) que se unen al receptor hasta que la hormona está presente. Al unirse la hormona, el receptor sufre un cambio conformacional que libera la HSP y el receptor, junto con la hormona unida, ingresa al núcleo para actuar sobre la transcripción.

Receptores nucleares
- Subfamilia 3: Estrógeno Receptor-like
  - Grupo A: Receptor estrógeno (hormonas sexuales: estrógeno)
    - 1: Receptor estrógeno-α (ERα; NR3A1, ESR1)
    - 2: Receptor estrógeno-β (ERβ; NR3A2, ESR2)
  - Grupo C: receptores de 3-Ketosteroides
    - 1: Receptor glucocorticoide (GR); NR3C1) (Cortisol)
    - 2: Receptor mineralocorticoide (MR); NR3C2(Aldosterona)
    - 3: Receptor de progesterona (PR; NR3C3, PGR) (hormonas sexuales: Progesterona)
    - 4: Receptor de andrógeno (AR; NR3C4 AR) (hormonas sexuales: testosterona)

Estructura

Los receptores intracelulares de hormonas esteroides comparten una estructura común de cuatro unidades que son funcionalmente homólogas, los llamados "dominios":

Dominio variable: Comienza en el N-terminal y es el dominio más variable entre los diferentes receptores.
dominio de unión de ADN: Este dominio de unión de ADN altamente conservado (DBD) está compuesto por dos motivos globulares no repetitivos donde el zinc está coordinado con cuatro cisteínas y sin residuos de histidina. Su estructura secundaria y terciaria es distinta a la de los dedos clásicos de zinc. Esta región controla el gen que se activará. En el ADN interactúa con el elemento de respuesta hormonal (HRE).
Región de Hinge: Este área controla el movimiento del receptor al núcleo.
Dominio de unión hormonal: El dominio de unión de ligando moderadamente conservado (LBD) puede incluir una señal de localización nuclear, secuencias de aminoácidos capaces de chaperones vinculantes y partes de interfaces de dimerización. Tales receptores están estrechamente relacionados con las chaperones (proteínas de choque térmico hsp90 y hsp56), que se requieren para mantener su conformación citoplasmática inactiva (pero receptiva). Al final de este dominio es el C-terminal. El terminal conecta la molécula a su par en el homodimer o heterodimer. Puede afectar la magnitud de la respuesta.

Mecanismo de acción

Genómico

Dependiendo de su mecanismo de acción y distribución subcelular, los receptores nucleares se pueden clasificar en al menos dos clases. Los receptores nucleares que se unen a las hormonas esteroides se clasifican todos como receptores de tipo I. Sólo los receptores tipo I tienen una proteína de choque térmico (HSP) asociada con el receptor inactivo que se liberará cuando el receptor interactúe con el ligando. Los receptores de tipo I se pueden encontrar en formas homodímeras o heterodímeras. Los receptores nucleares de tipo II no tienen HSP y, a diferencia del receptor de tipo I clásico, se encuentran en el núcleo celular.

Los esteroides libres (es decir, no unidos) ingresan al citoplasma de la célula e interactúan con su receptor. En este proceso, la proteína de choque térmico se disocia y el complejo receptor-ligando activado se traslada al núcleo. También está relacionado con los EAAT.

Después de unirse al ligando (hormona esteroide), los receptores de esteroides suelen formar dímeros. En el núcleo, el complejo actúa como factor de transcripción, aumentando o suprimiendo la transcripción de genes particulares mediante su acción sobre el ADN.

Los receptores tipo II se encuentran en el núcleo. Así, sus ligandos atraviesan la membrana celular y el citoplasma y entran al núcleo donde activan el receptor sin liberación de HSP. El receptor activado interactúa con el elemento de respuesta hormonal y el proceso de transcripción se inicia como con los receptores tipo I.

No genómica

(feminine)

Se ha demostrado que el receptor de aldosterona de la membrana celular aumenta la actividad de la Na/K ATPasa basolateral, los canales de sodio ENaC y los canales de potasio ROMK de la célula principal en el túbulo distal y el conducto colector cortical de las nefronas (así como en los grandes intestino y posiblemente en las glándulas sudoríparas).

Existe cierta evidencia de que ciertos receptores de hormonas esteroides pueden extenderse a través de las membranas de la bicapa lipídica en la superficie de las células y podrían interactuar con hormonas que permanecen fuera de las células.

Los receptores de hormonas esteroides también pueden funcionar fuera del núcleo y acoplarse a proteínas de transducción de señales citoplasmáticas como PI3k y Akt quinasa.

Otro

Recientemente se ha dilucidado una nueva clase de receptores de hormonas esteroides y estos nuevos receptores se encuentran en la membrana celular. Nuevos estudios sugieren que, junto con los receptores intracelulares bien documentados, los receptores de la membrana celular están presentes para varias hormonas esteroides y que sus respuestas celulares son mucho más rápidas que las de los receptores intracelulares.

Receptores acoplados a proteína G

Las proteínas unidas al GPCR probablemente interactúan con las hormonas esteroides a través de una secuencia consenso de aminoácidos tradicionalmente considerada como un sitio de interacción y reconocimiento del colesterol. Aproximadamente un tercio de los GPCR de clase A contienen esta secuencia. Las hormonas esteroides en sí mismas son lo suficientemente diferentes entre sí como para que no todas afecten a todas las proteínas unidas al GPCR; sin embargo, las similitudes entre las hormonas esteroides y entre los receptores hacen plausible el argumento de que cada receptor puede responder a múltiples hormonas esteroides o que cada hormona podría afectar a múltiples receptores. Esto es contrario al modelo tradicional de tener un receptor único para cada ligando único.

Se sabe que al menos cuatro proteínas diferentes unidas a GPCR responden a las hormonas esteroides. El receptor acoplado a proteína G 30 (GPR30) se une al estrógeno, el receptor de progestina de membrana (mPR) se une a la progesterona, el miembro A del grupo 6 de la familia C de receptores acoplados a proteína G (GPRC6A) se une a los andrógenos y el receptor asociado 1 de la hormona tiroidea y las trazas de aminas (TAAR1) se une a la hormona tiroidea (aunque técnicamente no son hormonas esteroides, las hormonas tiroideas se pueden agrupar aquí porque sus receptores pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares). Como ejemplo de los efectos de estas proteínas unidas a GPCR, considere GPR30. GPR30 se une al estrógeno y, al unirse al estrógeno, esta vía activa la adenilil ciclasa y el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Produce vasodilatación, renoprotección, desarrollo de la glándula mamaria, etc.

Los esteroides sulfatados y los ácidos biliares también son detectados por los receptores vomeronasales, específicamente la familia V1.

Canales de iones

Los esteroides neuroactivos se unen y modulan la actividad de varios canales iónicos, incluidos los receptores GABAA, NMDA y sigma.

Se ha descubierto que la progesterona esteroide modula la actividad de los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje CatSper (canales catiónicos del esperma). Dado que los óvulos liberan progesterona, los espermatozoides pueden utilizar la progesterona como señal de localización para nadar hacia los óvulos (quimiotaxis).

Complejo SHBG/SHBG-R

Se cree que la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) funciona principalmente como transportador y reservorio de las hormonas sexuales estradiol y testosterona. Sin embargo, también se ha demostrado que la SHBG puede unirse a un receptor de la superficie celular (SHBG-R). El SHBG-R no ha sido caracterizado completamente. Un subconjunto de esteroides puede unirse al complejo SHBG/SHBG-R, lo que da como resultado una activación de la adenilil ciclasa y la síntesis del segundo mensajero AMPc. Por tanto, el complejo SHBG/SHBG-R parece actuar como un receptor esteroide transmembrana que es capaz de transmitir señales al interior de las células.

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