Receptor de estrógeno beta

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El receptor de estrógeno beta (ERβ), también conocido como NR3A2 (subfamilia 3 de receptores nucleares, grupo A, miembro 2), es uno de los dos tipos principales de receptor de estrógeno: un receptor nuclear que se activa por la hormona sexual estrógeno. En los humanos, el ERβ está codificado por el gen ESR2.

Función

El ERβ pertenece a la familia de receptores de estrógeno y a la superfamilia de factores de transcripción de receptores nucleares. El producto génico contiene un dominio de unión al ADN N-terminal y un dominio de unión al ligando C-terminal, y se localiza en el núcleo, el citoplasma y las mitocondrias. Al unirse al 17-β-estradiol, al estriol o a ligandos relacionados, la proteína codificada forma homodímeros o heterodímeros con el receptor de estrógeno α, que interactúan con secuencias específicas de ADN para activar la transcripción. Algunas isoformas inhiben de forma dominante la actividad de otros miembros de la familia de receptores de estrógeno. Se han descrito varias variantes de transcripción de este gen con empalme alternativo, pero la naturaleza completa de algunas de estas variantes no se ha caracterizado por completo.El ERβ puede inhibir la proliferación celular y contrarrestar las acciones del ERα en el tejido reproductivo. El ERβ también puede desempeñar un papel importante en la función adaptativa del pulmón durante el embarazo.El ERβ es un potente supresor tumoral y desempeña un papel crucial en muchos tipos de cáncer, como el de próstata y el de ovario.

glándula mamaria

Los ratones con ERβ deficiente presentan un desarrollo normal de las glándulas mamarias durante la pubertad y pueden lactar con normalidad. Las glándulas mamarias de las hembras adultas vírgenes son indistinguibles de las de las hembras silvestres vírgenes de la misma edad. Esto contrasta con los ratones con ERα deficiente, en los que se observa una ausencia total de desarrollo de las glándulas mamarias durante la pubertad y posteriormente. La administración del agonista selectivo de ERβ, ERB-041, a ratas hembras inmaduras ovariectomizadas no produjo efectos observables en las glándulas mamarias, lo que indica además que el ERβ no es mamotrófico.Aunque el ERβ no es necesario para el desarrollo puberal de las glándulas mamarias, podría estar involucrado en la diferenciación terminal durante el embarazo y también podría ser necesario para mantener la organización y diferenciación del epitelio mamario en la edad adulta. En ratones hembra viejos deficientes en ERβ, se desarrolla una enfermedad mamaria quística grave, similar en apariencia a la mastopatía posmenopáusica, mientras que esto no ocurre en ratones hembra viejos de tipo salvaje. Sin embargo, los ratones deficientes en ERβ no solo presentan deficiencia en la señalización de ERβ en las glándulas mamarias, sino que también presentan una exposición deficiente a la progesterona debido a un deterioro en la formación de los cuerpos lúteos. Esto dificulta la atribución de los hallazgos anteriores a la señalización mamaria de ERβ.Se ha descubierto que el agonismo selectivo de ERβ con diarilpropionitrilo (DPN) contrarresta los efectos proliferativos en las glándulas mamarias del agonismo selectivo de ERα con propilpirazoltriol (PPT) en ratas hembras posmenopáusicas ovariectomizadas. De igual manera, la sobreexpresión de ERβ mediante infección lentiviral en ratas hembras vírgenes maduras disminuye la proliferación mamaria. La señalización de ERα tiene efectos proliferativos tanto en líneas celulares de mama normales como de cáncer de mama, mientras que ERβ generalmente tiene efectos antiproliferativos en dichas líneas celulares. Sin embargo, se ha descubierto que ERβ tiene efectos proliferativos en algunas líneas celulares de mama.Se ha observado que la expresión de ERα y ERβ en la glándula mamaria varía a lo largo del ciclo menstrual y en ratas hembra tras ovariectomía. Mientras que la expresión de ERα mamaria en macacos rhesus disminuye en respuesta al aumento de los niveles de estradiol, la expresión de ERβ en las glándulas mamarias no lo hace. La expresión de ERα y ERβ en las glándulas mamarias también difiere a lo largo de la vida en ratones hembra. La expresión de ERα mamaria es mayor y la de ERβ menor en ratones hembra jóvenes, mientras que la expresión de ERα mamaria es menor y la de ERβ mayor en ratones hembra mayores, así como en ratones hembras multíparas. La proliferación mamaria y la sensibilidad a los estrógenos son mayores en ratones hembra jóvenes que en ratones hembra mayores o multíparas, especialmente durante el desarrollo puberal de las glándulas mamarias.

Distribución del tejido

El ERβ se expresa en numerosos tejidos, como el útero, los monocitos y macrófagos tisulares de la sangre, las células epiteliales colónicas y pulmonares, el epitelio prostático y sus homólogos malignos. Además, el ERβ se encuentra en todo el cerebro en diferentes concentraciones en distintos grupos neuronales. El ERβ también se expresa en gran medida en el epitelio mamario normal, aunque su expresión disminuye con la progresión del cáncer. El ERβ se expresa en todos los subtipos de cáncer de mama. La controversia sobre la expresión de la proteína ERβ ha dificultado su estudio, pero se han producido y validado anticuerpos monoclonales de alta sensibilidad para abordar estas cuestiones.

Anormalidades ERβ

La función del ERβ está relacionada con diversas dianas cardiovasculares, como el transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1) y la apolipoproteína A1 (ApoA-1). El polimorfismo puede afectar la función del ERβ y provocar respuestas alteradas en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal. Las anomalías en la expresión génica asociadas con el ERβ también se han vinculado con el trastorno del espectro autista.

Enfermedad

Enfermedad cardiovascular

Se ha demostrado que las mutaciones en el receptor ERβ influyen en los cardiomiocitos, las células que constituyen la mayor parte del corazón, y pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Existe una disparidad en la prevalencia de ECV entre mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas, y la diferencia puede atribuirse a los niveles de estrógeno. Existen muchos tipos de receptores ERβ para ayudar a regular la expresión génica y la salud corporal, pero la unión del 17βE2 (un estrógeno natural) mejora específicamente el metabolismo cardíaco. El corazón utiliza mucha energía en forma de ATP para bombear sangre correctamente y satisfacer las necesidades fisiológicas para vivir, y el 17βE2 contribuye al aumento de estos niveles de ATP miocárdicos y la función respiratoria.Además, el 17βE2 puede alterar las vías de señalización miocárdica y estimular la regeneración miocítica, lo que puede ayudar a inhibir la muerte celular miocítica. La vía de señalización ERβ interviene tanto en la vasodilatación como en la dilatación arterial, lo que contribuye a una frecuencia cardíaca saludable y a una disminución de la presión arterial. Esta regulación puede aumentar la función endotelial y la perfusión arterial, ambas importantes para la salud miocítica. Por lo tanto, las alteraciones en estas vías de señalización debidas a la mutación de ERβ podrían provocar la muerte celular miocítica por estrés fisiológico. Si bien ERα desempeña un papel más importante en la regeneración tras la muerte celular miocítica, ERβ también puede contribuir al aumentar la activación de las células progenitoras endoteliales y la consiguiente función cardíaca.

Enfermedad de Alzheimer

La variación genética en ERβ depende tanto del sexo como de la edad, y su polimorfismo puede provocar un envejecimiento cerebral acelerado, deterioro cognitivo y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA). De forma similar a la ECV, las mujeres posmenopáusicas presentan un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) debido a la pérdida de estrógenos, lo que afecta el envejecimiento adecuado del hipocampo, la supervivencia y regeneración neuronal, y el metabolismo amiloide. El ARNm de ERβ se expresa en gran medida en la formación hipocampal, un área del cerebro asociada con la memoria. Esta expresión contribuye a una mayor supervivencia neuronal y ayuda a proteger contra enfermedades neurodegenerativas como la EA. La patología de la EA también se asocia con la acumulación del péptido beta amiloide (Aβ). Si bien una concentración adecuada de Aβ en el cerebro es importante para un funcionamiento saludable, un exceso puede provocar deterioro cognitivo. Por lo tanto, ERβ ayuda a controlar los niveles de Aβ manteniendo la proteína de la que deriva, la proteína precursora β-amiloide. El ERβ ayuda a regular positivamente la enzima degradadora de insulina (IDE), lo que conduce a la degradación de β-amiloide cuando los niveles de acumulación comienzan a aumentar. Sin embargo, en la EA, la falta de ERβ provoca una disminución de esta degradación y un aumento de la acumulación de placa.El ERβ también participa en la regulación de la APOE, un factor de riesgo para la EA que redistribuye los lípidos entre las células. La expresión de APOE en el hipocampo está regulada específicamente por 17βE2, lo que afecta el aprendizaje y la memoria en personas con EA. Por lo tanto, la terapia con estrógenos dirigida al ERβ puede utilizarse como método de prevención para la EA, ya sea antes o al inicio de la menopausia. Las interacciones entre ERα y ERβ pueden provocar acciones antagónicas en el cerebro, por lo que un enfoque dirigido al ERβ puede aumentar las respuestas neuronales terapéuticas independientemente del ERα. Terapéuticamente, el ERβ puede utilizarse tanto en hombres como en mujeres para regular la formación de placa en el cerebro.

Beneficios neuroprotectores

Fuerza sináptica y plasticidad

Los niveles de ERβ pueden determinar tanto la fuerza sináptica como la neuroplasticidad mediante modificaciones en la estructura neuronal. Las variaciones en los niveles endógenos de estrógeno provocan cambios en la arquitectura dendrítica del hipocampo, lo que afecta la señalización neuronal y la plasticidad. Específicamente, niveles bajos de estrógeno provocan una disminución de las espinas dendríticas y una señalización inadecuada, lo que inhibe la plasticidad cerebral. Sin embargo, el tratamiento con 17βE2 puede revertir este efecto, otorgándole la capacidad de modificar la estructura hipocampal. Como resultado de la relación entre la arquitectura dendrítica y la potenciación a largo plazo (PLP), ERβ puede potenciar la LTP y conducir a un aumento de la fuerza sináptica. Además, 17βE2 promueve la neurogénesis en neuronas hipocampales en desarrollo y neuronas en la zona subventricular y el giro dentado del cerebro humano adulto. Específicamente, ERβ aumenta la proliferación de células progenitoras para crear nuevas neuronas y puede incrementarse posteriormente mediante el tratamiento con 17βE2.

Ligands

Agonistas

No selectivo

  • Estrógenos endógenos (por ejemplo, estradiol, estrono, estriol, estetrol)
  • Estrógenos naturales (por ejemplo, estrógenos conjugados)
  • Estrógenos sintéticos (por ejemplo, ethinylestradiol, diethylstilbestrol)

Selectivo

Los agonistas de ERβ selectivos sobre ERα incluyen:
  • 20-Hydroxyecdysone (ecdysterone, 20-HE, 20-E) — phytoecdysteroid
  • 3β-Androstanediol (3β-diol) – endógeno
  • 8β-VE2
  • AC-186
  • Apigenina – fitoestrógeno
  • Daidzein – fitoestrógeno
  • DCW234
  • Dehidroepiandrosterona (DHEA) – endógeno
  • Diarylpropionitrile (DPN)
  • ERB-79 y su enantiómero activo ERB-26
  • ERB-196 (WAY-202196)
  • Erteberel (SERBA-1, LY-500307)
  • FERb 033 – 62 veces selectividad para ERβ sobre ERα
  • Genisteína – fitoestrógeno; 16 veces selectividad para ERβ sobre ERα
  • Liquiritigenina (Menerba) – phytoestrogenina
  • Penduletin – fitoestrógeno
  • Prinaberel (ERB-041, WAY-202041)
  • S-Equol ((S)-4',7-isoflavandiol) – fitoestrógeno; 13 veces selectividad para ERβ sobre ERα
  • WAY-166818
  • WAY-200070
  • WAY-214156

Antagonistas

No selectivo

  • Moduladores selectivos de receptores de estrógeno (por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno)
  • Antiestrógenos (por ejemplo, fulvestrant, ICI-164384)

Selectivo

Los antagonistas selectivos del ERβ sobre el ERα incluyen:
  • PHTPP
  • (R, R)-Tetrahydrochrysene (((R,R)-THC) – en realidad no selectivo sobre ERα, sino más bien un agonista en lugar de antagonista de ERα

Afinidades

  • v
  • t
  • e
Afinidades de ligandos receptores de estrógeno para el ERα y ERβ
LigandOtros nombresAfinidades de unión relativa (RBA, %)aAfinidades de unión absoluta (Ki, nM)aMedida
ERαERβERαERβ
EstradiolE2; 17β-Estradiol1001000,115 (0,04–0,24)0,15 (0,10–2,08)Estrógeno
EstroneE1; 17-Ketoestradiol16.39 (0,7 a 60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1,75 (0,35 a 9,24)Estrógeno
EstriolE3; 16α-OH-17β-E212.65 (4.03 a 56)26 (14.0–44.6)0,45 (0,35–1,4)0,7 (0,63–0,7)Estrógeno
EstetrolE4; 15α,16α-Di-OH-17β-E24.03.04.919Estrógeno
Alfatradiol17α-Estradiol(7 a 80.1)8.195 (2 a 42)0.2–0.520.43–1.2Metabolite
16-Epiestriol16β-Hydroxy-17β-estradiol7.795 (4.94 a 63)50??Metabolite
17-Epiestriol16α-Hydroxy-17α-estradiol55.45 (29 a 103)79 a 80??Metabolite
16,17-Epiestriol16β-Hydroxy-17α-estradiol1.013??Metabolite
2-Hydroxyestradiol2-OH-E222 (7 a 81)11 a 352.51.3Metabolite
2-Methoxyestradiol2-MeO-E20,0027–2,01.0??Metabolite
4-Hydroxyestradiol4-OH-E213 (8 a 70)7 a 561.01.9Metabolite
4-Methoxyestradiol4-MeO-E22.01.0??Metabolite
2-Hydroxyestrone2-OH-E12.0–4.00,2 a 0,4??Metabolite
2-Methoxyestrone2-MeO-E1(Secundación)c)??Metabolite
4-Hydroxyestrone4-OH-E11.0-2,01.0??Metabolite
4-Methoxyestrone4-MeO-E1c)c)??Metabolite
16α-Hydroxyestrone16α-OH-E1; 17-Ketoestriol2.0–6.535??Metabolite
2-Hydroxyestriol2-OH-E32.01.0??Metabolite
4-Methoxyestriol4-MeO-E31.01.0??Metabolite
Sulfato de estradiolE2S; Estradiol 3-sulfatec)c)??Metabolite
Estradiol disulfateEstradiol 3,17β-disulfate0,0004???Metabolite
Estradiol 3-glucuronideE2-3G0,0079???Metabolite
Estradiol 17β-glucuronidaE2-17G0,0015???Metabolite
Estradiol 3-gluc. 17β-sulfateE2-3G-17S0,0001???Metabolite
Sulfato de EstroneE1S; Estrone 3-sulfatec)c)■10■10Metabolite
Estradiol benzoateEB; Estradiol 3-benzoate10???Estrógeno
Estradiol 17β-benzoateE2-17B11.332.6??Estrógeno
Estrone metil etherEstrone 3-metilo éter0.145???Estrógeno
ent-Estradiol1-Estradiol1.31–12.349.44 a 80.07??Estrógeno
Equilin7-Dehydroestrone13 (4,0 a 28,9)13.0-490,790.36Estrógeno
Equilenin6,8-Didehidroestrone2.0–157.0-200,6440,622Estrógeno
17β-Dihidroequilina7-Dehydro-17β-estradiol7.9 a 1137.9 a 1080,090.17Estrógeno
17α-Dihidroequilina7-Dehydro-17α-estradiol(18–41) 18.614 a 320,2440,57Estrógeno
17β-Dihidroequilenin6,8-Didehidro-17β-estradiol35 a 6890 a 1000.150.20Estrógeno
17α-Dihidroequilenin6,8-Didehidro-17α-estradiol20490,500.37Estrógeno
Δ8-Estradiol8,9-Dehydro-17β-estradiol68720.150,25Estrógeno
Δ8-Estrone8,9-Dehydroestrone19320,5220,57Estrógeno
EthinylestradiolEE; 17α-Ethynyl-17β-E2120.9 (68,8 a 480)44.4 (2.0 a 144)0,02–0,050,29–0,81Estrógeno
MestranolEther de 3-metilo EE?2.5??Estrógeno
MoxestrolRU-2858; 11β-Methoxy-EE35 a 435 a 200.52.6Estrógeno
Methylestradiol17α-Metil-17β-estradiol7044??Estrógeno
DiethylstilbestrolDES; Stilbestrol129.5 (89.1 a 468)219.63 (61.2–295)0,040,05Estrógeno
HexestrolDihydrodiethylstilbestrol153.6 (31 a 302)60–2340,060,06Estrógeno
DienestrolDehidrostilbestrol37 (20.4–223)56–4040,050,03Estrógeno
Benzestrol (B2)–114???Estrógeno
ChlorotrianiseneTACE1.74?15.30?Estrógeno
TriphenyletilenoTPE0,074???Estrógeno
TriphenylbromoethyleneTPBE2.69???Estrógeno
TamoxifenoICI-46,4743 (0,1–47)3.33 (0,28 a 6)3.4–9.692.5SERM
Afimoxifene4-Hydroxytamoxifen; 4-OHT100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1 a 3,61)0,04 a 4,8SERM
Toremifene4-Clorotamoxifeno; 4-CT??7.14–20.315.4SERM
ClomifeneMRL-4125 (19.2–37.2)120.91.2SERM
CyclofenilF-6066; Sexovid151–152243??SERM
NafoxidinaU-11,000A30.9 a 44160.30,8SERM
Raloxifene–41.2 (7,8 a 69)5.34 (0,54 a 16)0.188–0.5220.2SERM
ArzoxifeneLY-353,381??0.179?SERM
LasofoxifenoCP-336.15610.2–16619.00.229?SERM
OrmeloxifeneCentchroman??0.313?SERM
Levormeloxifene6720-CDRI; NNC-460,0201.551.88??SERM
OspemifeneDeaminohidroxitoremifene0,82 a 2,630,59–1,22??SERM
Bazedoxifene–??0,053?SERM
EtacstilGW-56384.3011.5??SERM
ICI-164,384–(3.70–97.7)1660.20,08Antiestrógeno
FulvestrantICI-182,78043,5 (9,4 a 325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3Antiestrógeno
PropylpyrazoletriolPPT49 (10.0–89.1)0.120.4092,8ERα agonista
16α-LE216α-Lactone-17β-estradiol14.6 a 570,0890,277131ERα agonista
16α-Iodo-E216α-Iodo-17β-estradiol30.22.30??ERα agonista
MethylpiperidinopyrazoleMPP110,05??ERα antagonista
Diario propionitrileDPN0.12–0.256.6 a 1832.41.7ERβ agonista
8β-VE28β-Vinyl-17β-estradiol0,35522.0-8312.90,50ERβ agonista
PrinaberelERB-041; WAY-202,0410,27767–72??ERβ agonista
ERB-196WAY-202,196?180??ERβ agonista
ErteberelSERBA-1; LY-500.307??2.680.19ERβ agonista
SERBA-2–??14.51.54ERβ agonista
Coumestrol–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41 a 185)0.14–80.00,07–27,0Xenoestrogen
Genisteína–0.445 (0.0012–16)33.42 (0,86 a 87)2.6-1260,3 a 12,8Xenoestrogen
Equol–0,2870,85 (0,10–2,85)??Xenoestrogen
Daidzein–0,07 (0.0018–9.3)0,785 (0,04–17.1)2.085,3Xenoestrogen
Biochanin A–0,04 (0.022–0.15)0,6225 (0.010–1.2)1748.9Xenoestrogen
Kaempferol–0,07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)??Xenoestrogen
Naringenin–0,0054 ( se realizaron0,001–0.01)0,15 (0,11–0,33)??Xenoestrogen
8-Prenylnaringenin8-PN4.4???Xenoestrogen
Quercetin–" 0,0110,002–0.040??Xenoestrogen
Ipriflavone–,0,01,0,01??Xenoestrogen
Miroestrol–0.39???Xenoestrogen
Deoxymiroestrol–2.0???Xenoestrogen
β-Sitosterol–" 0,0875.??Xenoestrogen
Resveratrol–Entendido.???Xenoestrogen
α-Zearalenol–48 (13 a 52,5)???Xenoestrogen
β-Zearalenol–0.6 (0.032–13)???Xenoestrogen
Zeranolα-Zearalanol48–111???Xenoestrogen
Taleranolβ-Zearalanol16 (13 a 17,8)140,80.9Xenoestrogen
ZearalenoneZEN7.68 (2.04 a 28)9.45 (2.43 a 31,5)??Xenoestrogen
ZearalanoneZAN0.51???Xenoestrogen
Bisphenol ABPA0,0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535Xenoestrogen
EndosulfanEDS0,01 0,0 1,0,01??Xenoestrogen
KeponeClordecona0,0069–0.2???Xenoestrogen
o,p'-DDT–0,0073–0.4???Xenoestrogen
p,p'-DDT–0,03???Xenoestrogen
MethoxychlorP,p'-Dimetoxi-DDT0,01 (recibidos)0,01–0.13??Xenoestrogen
HPTEHydroxychlor; P,p'-OH-DDT1.2 a 1,7???Xenoestrogen
TestosteronaT; 4-Androstenolone0,01 – 0,010,02-0.040■5000■5000Androgen
DihidrotestosteronaDHT; 5α-Androstanolone0,010,0059–0.17221 – título500073 a 1688Androgen
Nandrolone19-Nortestosterona; 19-NT0,010.2376553Androgen
DehidroepiandrosteronaDHEA; Prasterone0,038 (recibidos)0,019–0,07245–1053163-515Androgen
5-AndrostenediolA5; Androstenediol6173.60.9Androgen
4-Androstenediol–0.50.62319Androgen
4-AndrostenedioneA4; Androstenedione,0,01,0,01■10000■10000Androgen
3α-Androstanediol3α-Adiol0,070.326048Androgen
3β-Androstanediol3β-Adiol3762Androgen
Androstanedione5α-Androstanedione,0,01,0,01■10000■10000Androgen
Etiocholanedione5β-Androstanedione,0,01,0,01■10000■10000Androgen
Methyltestosterona17α-Methyltestosterona.???Androgen
Ethinyl-3α-androstanediol17α-Ethynyl-3α-adiol4.0,0,07??Estrógeno
Ethinyl-3β-androstanediol17α-Ethynyl-3β-adiol505.6??Estrógeno
ProgesteronaP4; 4-Pregnenedione1–0.6" 0,010 "??Progestogen
NorethisteroneNET; 17α-Ethynyl-19-NT0,085 (0.0015–0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084Progestogen
Norethynodrel5(10)-Norethisterone0,5 (0,3–0,7)1–0,221453Progestogen
Tibolone7α-Methylnorethynodrel0,5 (0,45–2,0)0,2 a 0,076??Progestogen
Δ4-Tibolone7α-Methylnorethisterone0,069–0.10,027–0,1??Progestogen
3α-Hydroxytibolone–2.5 (1.06–5.0)0,60–0,8??Progestogen
3β-Hydroxytibolone–1.6 (0,75–1,9)0,070–0,1??Progestogen
Notas al pie de página: a = (1) Los valores de afinidad vinculantes son del formato "mediano (range)" (# (#–#)), "range" (#–#), o "valor" (#) dependiendo de los valores disponibles. Los conjuntos completos de valores dentro de los rangos se pueden encontrar en el código Wiki. 2) Se determinaron afinidades vinculantes mediante estudios de desplazamiento en una variedad de in-vitro sistemas con proteínas de ERα y ERβ (excepto los valores de ERβ de Kuiper et al. (1997), que son rata ERβ). Fuentes: Ver página de plantilla.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de estrógeno beta interactúa con:
  • CCND1,
  • ESR1
  • MAD2L1,
  • NCOA3,
  • NCOA6,
  • RBM39 y
  • SRC.

Referencias

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000140009 – Ensembl, May 2017
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  3. ^ "Human PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
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