Receptor de dopamina

Los

receptores de dopamina son una clase de receptores acoplados a proteína G que son prominentes en el sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados. Los receptores de dopamina activan diferentes efectores no solo mediante el acoplamiento de la proteína G, sino también mediante la señalización a través de diferentes interacciones entre proteínas (proteínas que interactúan con el receptor de dopamina). El neurotransmisor dopamina es el principal ligando endógeno de los receptores de dopamina.

Los receptores de dopamina están implicados en muchos procesos neurológicos, incluida la prominencia motivacional e incentivadora, la cognición, la memoria, el aprendizaje y el control motor fino, así como la modulación de la señalización neuroendocrina. La señalización anormal del receptor de dopamina y la función nerviosa dopaminérgica están implicadas en varios trastornos neuropsiquiátricos. Por tanto, los receptores de dopamina son objetivos habituales de fármacos neurológicos; Los antipsicóticos suelen ser antagonistas de los receptores de dopamina, mientras que los psicoestimulantes suelen ser agonistas indirectos de los receptores de dopamina.

Subtipos

La existencia de múltiples tipos de receptores de dopamina se propuso por primera vez en 1976. Hay al menos cinco subtipos de receptores de dopamina, D₁, D₂, D< sub>3, D₄ y D₅. Los receptores D₁ y D₅ son miembros de la familia similar a D1 de receptores de dopamina, mientras que los receptores D₂ >, los receptores D₃ y D₄ son miembros de la familia tipo D2. También existe cierta evidencia que sugiere la existencia de posibles receptores de dopamina D₆ y D₇, pero dichos receptores no se han identificado de manera concluyente.

A nivel global, los receptores D₁ tienen una expresión generalizada en todo el cerebro. Además, los subtipos de receptores D_1-2 se encuentran en niveles entre 10 y 100 veces superiores a los de los subtipos D_3-5.

Familia tipo D1

Los receptores de la familia tipo D1 están acoplados a la proteína G Gsα. D₁ también está acoplado a Golf.

Gsα posteriormente activa la adenilil ciclasa, aumentando la concentración intracelular del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico (AMPc).

• D₁ es codificado por el gen D1 del receptor Dopamine (DRD1).
• D₅ es codificado por el gen D5 del receptor Dopamine (DRD5).

Familia tipo D2

Los receptores de la familia tipo D2 están acoplados a la proteína G Giα, que inhibe directamente la formación de AMPc al inhibir la enzima adenilil ciclasa.

• D₂ es codificado por el gen D2 del receptor Dopamine (DRD2), de los cuales hay dos formas: D₂Sh (short) and D₂Lh (long):
  • La forma D2Sh está pre-synaptically situada, con funciones modulatorias (viz., autoreceptores, que regulan la neurotransmisión mediante mecanismos de retroalimentación. Afecta la síntesis, el almacenamiento y la liberación de la dopamina en la hendidura sináptica.
  • El D₂Lh la forma puede funcionar como un receptor post-sinoptico clásico, es decir, transmitir información (en una forma excitatoria o inhibitoria) a menos que sea bloqueada por un antagonista receptor o un agonista parcial sintético.
• D₃ es codificado por el gen D3 del receptor Dopamine (DRD3). Expresión máxima de dopamina D₃ Se observa en las islas de los receptores Calleja y nucleus accumbens.
• D₄ es codificado por el gen D4 del receptor Dopamine (DRD4). El D₄ gen muestra polimorfismos que difieren en un número variable de repetición tándem presente dentro de la secuencia de codificación de exon 3. Algunos de estos alelos están asociados con mayor incidencia de ciertos trastornos. Por ejemplo, el D_4.7 alelos tienen una asociación establecida con trastorno de hiperactividad deficiente de atención.

Heterómeros del receptor

Se ha demostrado que los receptores de dopamina se heteromerizan con otros receptores acoplados a proteína G. Especialmente el receptor D2 se considera un centro importante dentro de la red de heterómeros del GPCR. Los protómeros consisten en

Isorreceptores

• D1-D2
• D₁-D₃
• D₂-D₃
• D₂-D₄
• D₂-D₅

No isorreceptores

• D₁–adenosina A1
• D₂–adenosina A2A
• D₂– Receptor de laghrelina
• D2sh-TAAR1 (un heteromero autoreceptor)
• D₄–adrenoceptor α1B
• D₄–adrenoceptor β1

Mecanismo de señalización

El receptor de dopamina D1 y el receptor de dopamina D5 son receptores acoplados a G que estimulan la adenilil ciclasa para producir AMPc, que a su vez aumenta el calcio intracelular y media en una serie de otras funciones. La clase de receptores D2 produce el efecto contrario, ya que son receptores acoplados a Gαi y/o Gαo, lo que bloquea la actividad de la adenilil ciclasa. La actividad de la proteína quinasa A mediada por AMPc también da como resultado la fosforilación de DARPP-32, un inhibidor de la proteína fosfatasa 1. La actividad sostenida del receptor D1 se mantiene bajo control mediante la quinasa 5 dependiente de ciclina. Activación del receptor de dopamina de la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina Puede ser dependiente o independiente de AMPc.

La vía mediada por AMPc da como resultado la amplificación de la actividad de fosforilación de PKA, que normalmente se mantiene en equilibrio mediante PP1. La inhibición de PP1 mediada por DARPP-32 amplifica la fosforilación de PKA de AMPA, NMDA y los canales de potasio rectificadores internos, aumentando las corrientes de AMPA y NMDA al tiempo que disminuye la conductancia del potasio.

CAMP independiente

El agonismo del receptor D1 y el bloqueo del receptor D2 también aumentan la traducción del ARNm al fosforilar la proteína ribosomal s6, lo que resulta en la activación de mTOR. Se desconocen las implicaciones conductuales. Los receptores de dopamina también pueden regular los canales iónicos y el BDNF independientemente del AMPc, posiblemente a través de interacciones directas. Existe evidencia de que el agonismo del receptor D1 regula la fosfolipasa C independientemente del AMPc; sin embargo, las implicaciones y los mecanismos siguen siendo poco conocidos. La señalización del receptor D2 puede mediar la actividad de la proteína quinasa B, la arrestina beta 2 y la GSK-3, y la inhibición de estas proteínas produce un retraso en el crecimiento de la hiperlocomoción en ratas tratadas con anfetamina. Los receptores de dopamina también pueden transactivar los receptores tirosina quinasas.

El reclutamiento de beta arrestina está mediado por proteínas quinasas G que fosforilan e inactivan los receptores de dopamina después de la estimulación. Si bien la beta arrestina desempeña un papel en la desensibilización de los receptores, también puede ser fundamental para mediar los efectos posteriores de los receptores de dopamina. Se ha demostrado que la beta arrestina forma complejos con la MAP quinasa, lo que lleva a la activación de quinasas reguladas por señales extracelulares. Además, se ha demostrado que esta vía está implicada en la respuesta locomotora mediada por el receptor de dopamina D1. La estimulación del receptor de dopamina D2 da como resultado la formación de un complejo proteico Akt/Beta-arrestina/PP2A que inhibe Akt mediante la fosforilación de PP2A, desinhibiendo así GSK-3.

Papel en el sistema nervioso central

Los receptores de dopamina controlan la señalización neuronal que modula muchos comportamientos importantes, como la memoria de trabajo espacial. La dopamina también juega un papel importante en el sistema de recompensa, la prominencia de incentivos, la cognición, la liberación de prolactina, la emesis y la función motora.

Receptores de dopamina fuera del SNC

Sistema cardiopulmonar

En humanos, la arteria pulmonar expresa D₁, D₂, D₄ y D₅. y subtipos de receptores, que pueden explicar los efectos vasodilatadores de la dopamina en la sangre. Estos subtipos de receptores también se han descubierto en el epicardio, el miocardio y el endocardio del corazón. En las ratas, los receptores tipo D₁ están presentes en el músculo liso de los vasos sanguíneos de la mayoría de los órganos principales.

Se han identificado receptores

D₄ en las aurículas de corazones de ratas y humanos. La dopamina aumenta la contractilidad del miocardio y el gasto cardíaco, sin cambiar la frecuencia cardíaca, mediante señales a través de los receptores de dopamina.

Sistema renal

Los receptores de dopamina están presentes a lo largo de la nefrona en el riñón, y las células epiteliales del túbulo proximal muestran la mayor densidad. En las ratas, los receptores tipo D₁ están presentes en el aparato yuxtaglomerular y en los túbulos renales, mientras que los receptores tipo D₂ están presentes en los glomérulos y las células de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal, túbulos renales y terminales nerviosas simpáticas posganglionares. La señalización de la dopamina afecta la diuresis y la natriuresis.

En enfermedad

La disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC se ha implicado en una variedad de trastornos neuropsiquiátricos, incluida la fobia social, el síndrome de Tourette, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el síndrome neuroléptico maligno y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), y dependencia de drogas y alcohol.

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad

Los receptores de dopamina han sido reconocidos como componentes importantes en el mecanismo del TDAH durante muchos años. Los medicamentos utilizados para tratar el TDAH, incluidos el metilfenidato y la anfetamina, tienen efectos significativos sobre la señalización neuronal de la dopamina. Los estudios de asociación genética han implicado a varios genes dentro de las vías de señalización de la dopamina; en particular, se ha demostrado consistentemente que la variante D_4.7 de D₄ es más frecuente en pacientes con TDAH. Los pacientes con TDAH con el alelo 4.7 también tienden a tener un mejor rendimiento cognitivo y resultados a largo plazo en comparación con los pacientes con TDAH sin el alelo 4.7, lo que sugiere que el alelo está asociado con una forma más benigna de TDAH.

El alelo D_4.7 ha suprimido la expresión genética en comparación con otras variantes.

Drogas adictivas

La dopamina es el principal neurotransmisor implicado en la vía de recompensa y refuerzo (mesolímbica) en el cerebro. Aunque durante mucho tiempo se creía que la dopamina era la causa de sensaciones placenteras como la euforia, muchos estudios y experimentos sobre el tema han demostrado que no es así; más bien, la dopamina en la vía mesolímbica es responsable del refuerzo de la conducta ("querer") sin producir ningún "gusto" sensación por sí sola. La dopamina mesolímbica y sus receptores relacionados son un mecanismo primario a través del cual se desarrolla el comportamiento de búsqueda de drogas (Incentive Salience), y muchas drogas recreativas, como la cocaína y las anfetaminas sustituidas, inhiben el transportador de dopamina (DAT), la proteína responsable de eliminar la dopamina del organismo. sinapsis neuronal. Cuando se bloquea la actividad DAT, la sinapsis se inunda de dopamina y aumenta la señalización dopaminérgica. Cuando esto ocurre, particularmente en el núcleo accumbens, el aumento de la señalización del receptor D₁ y la disminución del receptor D₂ median la "prominencia del incentivo" factor y puede aumentar significativamente las asociaciones positivas con la droga en el cerebro.

Juego patológico

El juego patológico se clasifica como un trastorno de salud mental que se ha relacionado con el trastorno del espectro obsesivo-compulsivo y la adicción conductual. La dopamina se ha asociado con la recompensa y el refuerzo en relación con las conductas y la adicción a las drogas. El papel entre la dopamina y el juego patológico puede ser un vínculo entre las medidas de dopamina en el líquido cefalorraquídeo y los metabolitos de la dopamina en el juego patológico. Un estudio de genética molecular muestra que el juego patológico está asociado con el alelo TaqA1 del receptor de dopamina D2 (DRD2). Además, el alelo TaqA1 está asociado con otros trastornos de recompensa y refuerzo, como el abuso de sustancias y otros trastornos psiquiátricos. Las revisiones de estos estudios sugieren que el juego patológico y la dopamina están relacionados; sin embargo, los estudios que logran controlar por raza o etnia y obtener diagnósticos del DSM-IV no muestran una relación entre las frecuencias alélicas de TaqA1 y el diagnóstico de juego patológico.

Esquizofrenia

Si bien hay evidencia de que el sistema de dopamina está involucrado en la esquizofrenia, la teoría de que la transducción de señales dopaminérgicas hiperactivas induce la enfermedad es controvertida. Los psicoestimulantes, como la anfetamina y la cocaína, aumentan indirectamente la señalización de la dopamina; grandes dosis y uso prolongado pueden inducir síntomas que se asemejan a la esquizofrenia. Además, muchos fármacos antipsicóticos se dirigen a los receptores de dopamina, especialmente a los receptores D₂.

Hipertensión genética

Las mutaciones del receptor de dopamina pueden causar hipertensión genética en humanos. Esto puede ocurrir en modelos animales y en humanos con actividad defectuosa del receptor de dopamina, particularmente D₁.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson se asocia con la pérdida de células responsables de la síntesis de dopamina y otros eventos neurodegenerativos. Los pacientes con enfermedad de Parkinson son tratados con medicamentos que ayudan a reponer la disponibilidad de dopamina, lo que permite una función cerebral y una neurotransmisión relativamente normales. Las investigaciones muestran que la enfermedad de Parkinson está relacionada con la clase de agonistas de la dopamina en lugar de agentes específicos. Las revisiones abordan la necesidad de controlar y regular las dosis de dopamina para los pacientes de Parkinson con antecedentes de adicción y aquellos con tolerancia o sensibilidad variable a la dopamina.

Regulación de la dopamina

Los receptores de dopamina suelen ser estables; sin embargo, los aumentos o disminuciones bruscos (y a veces prolongados) de los niveles de dopamina pueden regular negativamente (reducir el número de) o aumentar (aumentar el número de) receptores de dopamina.

Se ha demostrado que el haloperidol y algunos otros antipsicóticos aumentan la capacidad de unión del receptor D₂ cuando se usan durante largos períodos de tiempo (es decir, aumentan el número de dichos receptores). El haloperidol aumentó el número de sitios de unión en un 98% por encima del valor inicial en los peores casos y produjo importantes efectos secundarios de discinesia.

Los estímulos adictivos tienen efectos variables sobre los receptores de dopamina, dependiendo del estímulo particular. Según un estudio, la cocaína, la heroína, las anfetaminas, el alcohol y la nicotina provocan una disminución en la cantidad del receptor D₂. Una asociación similar se ha relacionado con la adicción a la comida, con una baja disponibilidad de receptores de dopamina presentes en personas con una mayor ingesta de alimentos. Un artículo de noticias reciente resumió un estudio del Laboratorio Nacional Brookhaven del DOE de EE. UU. que muestra que el aumento de los receptores de dopamina con terapia genética disminuyó temporalmente el consumo de cocaína hasta en un 75%. El tratamiento fue efectivo durante 6 días. La cocaína regula positivamente los receptores D₃ en el núcleo accumbens, lo que refuerza aún más el comportamiento de búsqueda de drogas.

Ciertos estimulantes mejorarán la cognición en la población general (p. ej., agonistas DRD1 mesocorticales directos o indirectos como clase), pero solo cuando se usan en concentraciones bajas (terapéuticas). Dosis relativamente altas de estimulantes dopaminérgicos provocarán déficits cognitivos.

Resumen de la plasticidad relacionada con la adicción

Forma de neuroplicidad o plasticidad conductual	Tipo de refuerzo						Fuentes
	Opiates	Psicoestimulantes	Alimentos altos en grasa o azúcar	Relaciones sexuales	Ejercicio físico (aerobio)	Environmentalenrichment
ΔFosB expresión en nucleus accumbens D1 tipo MSNNeuronas medio espinasasas	↑	↑	↑	↑	↑	↑
plasticidad conductual
Escala de la ingesta	Sí.	Sí.	Sí.
Psicoestimulante cross-sensitization	Sí.	No aplicable	Sí.	Sí.	Atenuación	Atenuación
Psicoestimulante autoadministración	↑	↑	↓		↓	↓
Psicoestimulante preferencia de lugar condicionado	↑	↑	↓	↑	↓	↑
Reinstatement of drug-seeking behaviour	↑	↑			↓	↓
plasticidad neuroquímica
CREBProteína de unión del elemento de respuesta del elemento cAMP fosforilación en el núcleo accumbens	↓	↓	↓		↓	↓
Respuesta de la dopamina sensible en el núcleo accumbens	No	Sí.	No	Sí.
Señal de dopamina estrital alterada	↓DRD2, ↑DRD3	↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3	↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3		↑DRD2	↑DRD2
Señal de opioides alterados	No hay cambio o Receptores ↑μ-opioide	Receptores ↑μ-opioide Receptores ↑κ-opioide	Receptores ↑μ-opioide	Receptores ↑μ-opioide	No hay cambio	No hay cambio
Cambios en los péptidos de opioides estritales	↑dynorphin Sin cambios: encefalina	↑dynorphin	↓enkephalin		↑dynorphin	↑dynorphin
plasticidad sináptica mesocorticolimúbica
Número de dendritas en el núcleo accumbens	↓	↑		↑
Densidad de columna dentada en el núcleo accumbens	↓	↑		↑