Receptor de coriogonadotropina/hormona luteinizante

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El receptor de la hormona luteinizante/coriogonadotropina (LHCGR), también receptor de lutropina/coriogonadotropina (LCGR) o receptor de la hormona luteinizante (LHR), es un receptor transmembrana que se encuentra predominantemente en el ovario y los testículos, pero también en muchos órganos extragonadales como el útero y las mamas. El receptor interactúa tanto con la hormona luteinizante (LH) como con las gonadotropinas coriónicas (como la hCG en humanos) y representa un receptor acoplado a la proteína G (GPCR). Su activación es necesaria para el funcionamiento hormonal durante la reproducción.

LHCGR gene

El gen del LHCGR se encuentra en el cromosoma 2 p21 en los seres humanos, cerca del gen del receptor de FSH. Consta de 70 kpb (en comparación con los 54 kpb del FSHR). El gen es similar al gen del receptor de FSH y al del receptor de TSH.

Estructura del receptor

El LHCGR consta de 674 aminoácidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 85–95 kDA según el grado de glicosilación.

Al igual que otros GPCR, el receptor LHCG posee siete dominios que abarcan la membrana o hélices transmembrana. El dominio extracelular del receptor está muy glicosilado. Estos dominios transmembrana contienen dos residuos de cisteína altamente conservados, que forman enlaces disulfuro para estabilizar la estructura del receptor. La parte transmembrana es altamente homóloga con otros miembros de la familia de GPCR de rodopsina. El dominio C-terminal es intracelular y breve, rico en residuos de serina y treonina para una posible fosforilación.

Transducción de ligando y señal

Al unirse la LH a la parte externa del receptor que atraviesa la membrana, se produce una transducción de la señal. Este proceso da como resultado la activación de una proteína G heterotrimérica. La unión de la LH al receptor cambia su conformación. El receptor activado promueve la unión del GTP a la proteína G y su posterior activación. Después de unirse al GTP, el heterotrímero de la proteína G se separa del receptor y se desmonta. La subunidad alfa Gs se une a la adenilato ciclasa y activa el sistema de AMPc.

Se cree que una molécula receptora existe en un equilibrio conformacional entre estados activos e inactivos. La unión de LH (o CG) al receptor desplaza el equilibrio hacia la forma activa del receptor. Para que una célula responda a la LH, solo es necesario activar un pequeño porcentaje (≈1%) de los sitios receptores.

Fosforilación por cinasas de proteína dependientes de cAMP

Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico (proteína quinasa A) se activan por la cascada de señales originada por la activación de la proteína G Gs por el receptor LHCG. La Gs activada se une a la enzima adenilato ciclasa y esto conduce a la producción de AMP cíclico (cAMP). Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico están presentes como tetrámeros con dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas. Al unirse el cAMP a las subunidades reguladoras, las unidades catalíticas se liberan e inician la fosforilación de proteínas que conduce a la acción fisiológica. El AMP cíclico es degradado por la fosfodiesterasa y libera 5’AMP. Uno de los objetivos de la proteína quinasa A es la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico, CREB, que se une al ADN en el núcleo celular a través de interacciones directas con secuencias de ADN específicas llamadas elementos de respuesta al AMP cíclico (CRE); este proceso da como resultado la activación o inactivación de la transcripción génica.

La señal se amplifica por la participación del AMPc y la fosforilación resultante. El proceso es modificado por las prostaglandinas. Otros reguladores celulares que participan son la concentración intracelular de calcio regulada por la activación de la fosfolipasa C, el óxido nítrico y otros factores de crecimiento.

Existen otras vías de señalización para el LHCGR.

Medida

Luteinizing hormona up-regulates colesterol side chain cleaving enzima en tejidos sensibles, el primer paso de toda la esteroideogénesis humana.

La función principal del receptor LHCG es la regulación de la esteroidogénesis. Esto se logra aumentando los niveles intracelulares de la enzima que divide la cadena lateral del colesterol, un miembro de la familia del citocromo P450. Esto conduce a una mayor conversión del colesterol en precursores de andrógenos necesarios para producir muchas hormonas esteroides, incluidas la testosterona y los estrógenos.

Ovary

En el ovario, el receptor LHCG es necesario para la maduración folicular y la ovulación, así como para la función lútea. Su expresión requiere una estimulación hormonal adecuada por parte de la FSH y el estradiol. El LHCGR está presente en las células de la granulosa, las células de la teca, las células lúteas y las células intersticiales. El LCGR se reestimula aumentando los niveles de gonadotropinas coriónicas en caso de que se esté desarrollando un embarazo. A su vez, la función lútea se prolonga y el entorno endocrino favorece el embarazo naciente.

Testis

En el varón, el LHCGR se ha identificado en las células de Leydig, que son fundamentales para la producción de testosterona y favorecen la espermatogénesis.

El funcionamiento normal del LHCGR es fundamental para el desarrollo fetal masculino, ya que las células de Leydig fetales producen androstenediona, que se convierte en testosterona en las células de Sertoli fetales para inducir la masculinización.

Extragonadal

Se han encontrado receptores LHCGR en muchos tipos de tejidos extragonadales, y el papel fisiológico de algunos de ellos ha permanecido en gran medida sin explorar. Así, se han encontrado receptores en el útero, el esperma, las vesículas seminales, la próstata, la piel, las mamas, las glándulas suprarrenales, la tiroides, la retina neural, las células neuroendocrinas y el cerebro (de ratas).

Regulación del receptor

La estructura de siete transmembranas α-helix de un receptor con proteína G, como LHCGR

Regulación

La regulación positiva se refiere al aumento del número de sitios receptores en la membrana. El estrógeno y la FSH regulan positivamente los sitios LHCGR en preparación para la ovulación. Después de la ovulación, el ovario luteinizado mantiene los LHCGR que permiten la activación en caso de que haya una implantación. La regulación positiva en los hombres requiere la transcripción genética para sintetizar receptores de LH dentro del citoplasma celular. Algunas razones por las que los receptores de LH regulados negativamente no se regulan positivamente son: falta de transcripción genética, falta de conversión de ARN a proteína y falta de envíos dirigidos a la membrana celular desde el Golgi.

Desensibilización

Los LHCGR se desensibilizan cuando se exponen a la LH durante algún tiempo. Una reacción clave de esta regulación negativa es la fosforilación del dominio del receptor intracelular (o citoplasmático) por las quinasas proteínicas. Este proceso desacopla la proteína Gs del LHCGR.

Desregulación

La regulación negativa se refiere a la disminución del número de moléculas receptoras. Esto suele ser el resultado de la endocitosis del receptor. En este proceso, el complejo LCGR-hormona unido se une a la arrestina y se concentra en fosas recubiertas de clatrina. Las fosas recubiertas de clatrina reclutan dinamina y se desprenden de la superficie celular, convirtiéndose en vesículas recubiertas de clatrina. Las vesículas recubiertas de clatrina se procesan en endosomas, algunos de los cuales se reciclan a la superficie celular mientras que otros se dirigen a los lisosomas. Los receptores dirigidos a los lisosomas se degradan. El uso de agonistas de acción prolongada regulará negativamente la población de receptores al promover su endocitosis.

Moduladores

Los anticuerpos contra el LHCGR pueden interferir con la actividad del LHCGR.

LHCGR antagonistas y agonistas

En 2019 se informó del descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos del receptor de la hormona luteinizante (BAY-298 y BAY-899) capaces de reducir los niveles de hormonas sexuales in vivo. Este último cumple con los criterios de calidad para una "sonda química donada" según la definición del Consorcio de Genómica Estructural.

Se describió una serie de compuestos basados en tienopir(im)idina que conducen a la optimización de Org 43553 como los primeros agonistas del receptor de la hormona luteinizante.

Anormalidades de LHCGR

Las mutaciones con pérdida de función en las mujeres pueden provocar infertilidad. En los individuos 46, XY, una inactivación grave puede provocar pseudohermafroditismo masculino, ya que las células de Leydig fetales pueden no responder y, por lo tanto, interferir en la masculinización. Una inactivación menos grave puede provocar hipospadias o un micropene.

Historia

Alfred G. Gilman y Martin Rodbell recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1994 por el descubrimiento del sistema de la proteína G.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de la hormona luteinizante/coriogonadotropina interactúa con GIPC1.

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