Receptor de células B

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El receptor B-cell (BCR) es una proteína transmembrana en la superficie de una célula B. Un receptor de células B incluye CD79 y la inmunoglobulina. La membrana plasmática de una célula B es indicada por los fosfolípidos verdes. El receptor de células B se extiende tanto fuera de la célula (sobre la membrana plasmática) como dentro de la célula (bajo la membrana).

El receptor de células B (BCR) es una proteína transmembrana en la superficie de una célula B. Un receptor de células B está compuesto por una molécula de inmunoglobulina unida a la membrana y una fracción de transducción de señales. La primera forma una proteína receptora transmembrana de tipo 1, y se encuentra típicamente en la superficie externa de estas células linfocíticas. A través de la señalización bioquímica y mediante la adquisición física de antígenos de las sinapsis inmunes, el BCR controla la activación de la célula B. Las células B pueden reunir y capturar antígenos mediante la activación de módulos bioquímicos para la agrupación de receptores, la propagación celular, la generación de fuerzas de atracción y el transporte de receptores, que finalmente culmina en la endocitosis y la presentación de antígenos. La actividad mecánica de las células B se adhiere a un patrón de retroalimentaciones negativas y positivas que regulan la cantidad de antígeno eliminado manipulando directamente la dinámica de los enlaces BCR-antígeno. En particular, la agrupación y la propagación aumentan la relación del antígeno con el BCR, lo que demuestra sensibilidad y amplificación. Por otra parte, las fuerzas de tracción desvinculan el antígeno del BCR, poniendo a prueba así la calidad de la unión del antígeno.

La porción de unión del receptor está compuesta por un anticuerpo unido a la membrana que, como todos los anticuerpos, tiene dos parátopos idénticos que son únicos y determinados aleatoriamente. El BCR para un antígeno es un sensor importante que se requiere para la activación, supervivencia y desarrollo de las células B. Una célula B se activa por su primer encuentro con un antígeno (su "antígeno cognado") que se une a su receptor, lo que da como resultado la proliferación y diferenciación celular para generar una población de células B plasmáticas secretoras de anticuerpos y células B de memoria. El receptor de células B (BCR) tiene dos funciones cruciales tras la interacción con el antígeno. Una función es la transducción de señales, que implica cambios en la oligomerización del receptor. La segunda función es mediar la internalización para el procesamiento posterior del antígeno y la presentación de péptidos a las células T auxiliares.

Desarrollo y estructura del receptor de células B

El primer punto de control en el desarrollo de una célula B es la producción de un pre-BCR funcional, que está compuesto por dos cadenas ligeras sustitutas y dos cadenas pesadas de inmunoglobulina, que normalmente están unidas a las moléculas de señalización Ig-α (o CD79A) e Ig-β (o CD79B). Cada célula B, producida en la médula ósea, es altamente específica para un antígeno. El BCR se puede encontrar en varias copias idénticas de proteínas de membrana que están expuestas en la superficie celular.

La estructura general del receptor de células B incluye una molécula de inmunoglobulina con borde de membrana y una región de transducción de señales. Los puentes disulfudos conectan el isotipo de inmunoglobulina y la región de transducción de señales.

El receptor de células B se compone de dos partes:

  1. Una molécula de inmunoglobulina con membrana de un isotipo (IgD, IgM, IgA, IgG o IgE). Con excepción de la presencia de un alfa-helix transmembrano, estos son idénticos a sus formas secretas.
  2. Moiedad de transducción de señales: un heterodimer llamado Ig-α/Ig-β (CD79), unido por puentes disulfudos. Cada miembro del dimer abarca la membrana plasmática y tiene una cola citoplasmática que lleva una Inmunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM).

De manera más analítica, el complejo BCR consta de una subunidad de unión al antígeno conocida como inmunoglobulina de membrana (mIg), que está compuesta por dos cadenas ligeras de inmunoglobulina (IgL) y dos cadenas pesadas de inmunoglobulina (IgH), así como dos subunidades heterodímeras de Ig-α e Ig-β. Para que las moléculas de mIgM de membrana se transporten a la superficie de la célula, debe haber una combinación de Ig-α e Ig-β con las moléculas de mIgM. Las células pre-B que no generan ninguna molécula de Ig normalmente transportan tanto Ig-α como Ig-β a la superficie celular.

Los heterodímeros pueden existir en las células B ya sea como una asociación o combinación con otras proteínas preespecíficas de las células B o solos, reemplazando así a la molécula mIgM. Dentro del BCR, la parte que reconoce antígenos está compuesta por tres regiones genéticas distintas, denominadas V, D y J. Todas estas regiones se recombinan y se unen a nivel genético en un proceso combinatorio que es excepcional para el sistema inmunológico. Hay una serie de genes que codifican cada una de estas regiones en el genoma y se pueden unir de diversas maneras para generar una amplia gama de moléculas receptoras. La producción de esta variedad es crucial ya que el cuerpo puede encontrar muchos más antígenos que los genes disponibles. A través de este proceso, el cuerpo encuentra una manera de producir múltiples combinaciones diferentes de moléculas receptoras que reconocen antígenos. La reorganización de la cadena pesada del BCR implica los pasos iniciales en el desarrollo de la célula B. Las regiones cortas JH (unión) y DH (diversidad) se recombinan primero en las células pro-B tempranas en un proceso que depende de las enzimas RAG2 y RAG1. Después de la recombinación de las regiones D y J, la célula ahora se denomina célula “pro-B tardía” y la región corta DJ ahora se puede recombinar con un segmento más largo del gen VH.

Los BCR tienen sitios de unión distintivos que dependen de la complementariedad de la superficie del epítopo y la superficie del receptor, que a menudo se produce por fuerzas no covalentes. Las células B maduras solo pueden sobrevivir en la circulación periférica durante un tiempo limitado cuando no hay un antígeno específico. Esto se debe a que cuando las células no se encuentran con ningún antígeno dentro de este tiempo, pasarán por apoptosis. Es notable que en la circulación periférica, la apoptosis es importante para mantener una circulación óptima de los linfocitos B. En cuanto a la estructura, los BCR para antígenos son casi idénticos a los anticuerpos secretados. Sin embargo, existe una disimilitud estructural distintiva en el área C-terminal de las cadenas pesadas, ya que consiste en un tramo hidrofóbico que es corto, que se extiende a través de la bicapa lipídica de la membrana.

Pautas de señalización del receptor de células B

Representación esquemática de las vías de señalización del receptor B. Aggregation of the BCR quickly activate Src family kinases, including Blk, LYN, and FYN and the SYK and BTK tyrosine kinases. Como tal, el proceso cataliza la formación de un “signálogo” que consiste en las cinasas de tirosina antes mencionadas, el BCR y las proteínas de adaptador, por ejemplo, BLNK y CD19, así como las moléculas de señalización, como P13K, PLCy2, y VAV.

Existen varias vías de señalización que el receptor de células B puede seguir. La fisiología de las células B está íntimamente relacionada con la función de su receptor de células B. La vía de señalización del BCR se inicia cuando las subunidades mIg del BCR se unen a un antígeno específico. La activación inicial del BCR es similar para todos los receptores de la familia de receptores no catalíticos fosforilados en tirosina. El evento de unión permite la fosforilación de los motivos de activación basados en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) en las subunidades heterodímeras Igα/Igβ asociadas por las tirosina quinasas de la familia Src, incluidas Blk, Lyn y Fyn. Se han propuesto múltiples modelos de cómo la unión del BCR al antígeno induce la fosforilación, incluido el cambio conformacional del receptor y la agregación de múltiples receptores tras la unión al antígeno. La tirosina quinasa Syk se une a los ITAM fosforilados y es activada por ellos y, a su vez, fosforila la proteína de andamiaje BLNK en múltiples sitios. Después de la fosforilación, las moléculas de señalización descendentes son reclutadas hacia BLNK, lo que da como resultado su activación y la transducción de la señal hacia el interior.

  1. IKK/NF-κB Transcripción Factor Pathway: CD79 y otras proteínas, microsignálogos, van a activar PLC-γ después del reconocimiento del antígeno por el BCR y antes de que se asocie en el c-SMAC. A continuación, cuelga PIP2 en IP3 y DAG (diacylglycerol). IP3 actúa como segundo mensajero para aumentar drásticamente el calcio iónico dentro del citosol (a través de la liberación del reticulum endoplasmático o la afluencia del entorno extracelular a través de canales ion). Esto conduce a la eventual activación de PKCβ del calcio y DAG. Fosforilatos PKCβ (ya sea directa o indirectamente) la proteína compleja de señalización NF-κB CARMA1 (el complejo en sí mismo que comprende CARMA1, BCL10 y MALT1). Estos resultados en el reclutamiento y la convocatoria del IKK (Kinase IkB), TAK1, por varias enzimas de ubiquitilación asociadas también con el complejo CARMA1/BCL10/MALT1. MALT1 en sí es una proteína similar a la cacao que acecha A20, una proteína inhibidora de NF-κ B señalización (que actúa desubiquiciando los sustratos de ubiquitilación de NF-κB, teniendo un efecto inhibidor). TAK1 fosforila el trimer IKK después de que también ha sido reclutado al complejo de señalización por sus enzimas de ubiquitilación asociadas. IKK luego fosforilatos IkB (un inhibidor de la NF-κB y vinculado a ella), que induce su destrucción marcando para la degradación proteolítica, liberando la NF-κB citosólica. NF-κB luego migra al núcleo para unirse al ADN en elementos de respuesta específicos, causando el reclutamiento de moléculas de transcripción y iniciando el proceso de transcripción.
  2. La ligando al BCR también conduce a la fosforilación de la proteína BCAP. Esto conduce a la unión y activación de varias proteínas con dominios SH2 que combinan fosfotirosina. Una de estas proteínas es PI3K. La activación de PI3K conduce a la fosforilación PIP2, formando PIP3. Las proteínas con dominios PH (Homología de Pleckstrin) pueden unirse al PIP3 recién creado y ser activados. Estas incluyen proteínas de la familia FoxO, que estimula la progresión del ciclo celular, y la kinasa de proteína D, que mejora el metabolismo de la glucosa. Otra proteína importante con un dominio PH es Bam32. Esto recluta y activa pequeñas GTPas como Rac1 y Cdc42. Estos, a su vez, son responsables de los cambios citoesqueléticos asociados con la activación de BCR modificando la polimerización de actina.

El receptor de células B en malignidad

Se ha demostrado que el receptor de células B está involucrado en la patogénesis de varios cánceres linfoides derivados de células B. Aunque es posible que la estimulación por unión a antígenos contribuya a la proliferación de células B malignas, cada vez hay más evidencia que implica la autoasociación independiente de antígenos de los BCR como una característica clave en un número creciente de neoplasias de células B. La señalización del receptor de células B es actualmente un objetivo terapéutico en varias neoplasias linfoides. Se ha demostrado que la señalización del BCR está sincronizada con la activación de la vía CD40 proporcionada por las interacciones de células B-T, y esto parece ser esencial para desencadenar la proliferación de células B leucémicas.

Véase también

  • Co-estimulación
  • Receptor de células T
  • IMGT

Referencias

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  • B-Cell+Antigeno+Receptores de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.
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