Receptor de acetilcolina

Estructura del receptor de acetilcolina nicotínica

Acetylcholine

Un receptor de acetilcolina (abreviado AChR) es una proteína de membrana integral que responde a la unión de acetilcolina, un neurotransmisor.

Clasificación

Al igual que otros receptores transmembrana, los receptores de acetilcolina se clasifican según su "farmacología" o según sus afinidades y sensibilidades relativas a diferentes moléculas. Aunque todos los receptores de acetilcolina, por definición, responden a la acetilcolina, también responden a otras moléculas.

• Receptores acetilcolina nicotínicos (nAChR, también conocido como receptores de acetilcolina "ionotropic" son particularmente sensibles a la nicotina. El receptor de ACh de nicotina también es un Na⁺, K⁺ and Ca²⁺ Canal de iones.
• Receptores acetilcolina muscarínicos (mAChR, también conocido como "metabotropic" receptores de acetilcolina) son particularmente sensibles a la muscarina.

Nicotínico y muscarínico son dos tipos principales de "colinérgicos" receptores

Tipos de receptores

La biología molecular ha demostrado que los receptores nicotínicos y muscarínicos pertenecen a distintas superfamilias de proteínas. Los receptores nicotínicos son de dos tipos: Nm y Nn. Nm se encuentra en la unión neuromuscular que provoca la contracción de los músculos esqueléticos por medio del potencial de placa terminal (EPP). Nn provoca la despolarización en los ganglios autónomos que dan como resultado un impulso posganglionar. Los receptores nicotínicos provocan la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal y también la excitación o inhibición específica del sitio en el cerebro. Tanto Nm como Nn están vinculados al canal Na⁺ y Ca²⁺, pero Nn también está vinculado con un canal K⁺ adicional.

NAChR

Los nAChR son canales iónicos controlados por ligandos y, al igual que otros miembros del "cys-loop" superfamilia de canales iónicos controlados por ligandos, se componen de cinco subunidades de proteínas dispuestas simétricamente como duelas alrededor de un barril. La composición de subunidades es muy variable entre los diferentes tejidos. Cada subunidad contiene cuatro regiones que atraviesan la membrana y constan de aproximadamente 20 aminoácidos. La región II, que se asienta más cerca del lumen del poro, forma el revestimiento del poro.

La unión de la acetilcolina a los extremos N de cada una de las dos subunidades alfa da como resultado la rotación de 15° de todas las hélices M2. El lado del citoplasma del receptor nAChR tiene anillos de alta carga negativa que determinan la especificidad catiónica específica del receptor y eliminan la capa de hidratación formada a menudo por iones en solución acuosa. En la región intermedia del receptor, dentro del lumen del poro, los residuos de valina y leucina (Val 255 y Leu 251) definen una región hidrofóbica a través de la cual debe pasar el ion deshidratado.

El nAChR se encuentra en los bordes de los pliegues de unión en la unión neuromuscular en el lado postsináptico; se activa por la liberación de acetilcolina a través de la sinapsis. La difusión de Na⁺ y K⁺ a través del receptor provoca la despolarización, el potencial de placa terminal, que abre los canales de sodio dependientes de voltaje, lo que permite la activación del potencial de acción. y potencialmente contracción muscular.

MAChR

Por el contrario, los mAChR no son canales iónicos, sino que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que activan otros canales iónicos a través de una cascada de segundos mensajeros. El receptor colinérgico de muscarina activa una proteína G cuando se une a la ACh extracelular. La subunidad alfa de la proteína G activa la guanilato ciclasa (inhibiendo los efectos del cAMP intracelular) mientras que la subunidad beta-gamma activa los canales K y por lo tanto hiperpolariza la célula. Esto provoca una disminución de la actividad cardíaca.

Origen y evolución

Los receptores ACh están relacionados con los receptores GABA, glicina y 5-HT3 y su secuencia proteica y estructura genética similares sugieren fuertemente que evolucionaron a partir de un receptor ancestral común. De hecho, mutaciones relativamente menores, como un cambio en 3 aminoácidos en muchos de estos receptores, pueden convertir un canal selectivo de cationes en un canal selectivo de aniones controlado por acetilcolina, lo que demuestra que incluso las propiedades fundamentales pueden cambiar con relativa facilidad en la evolución.

Farmacología

Los moduladores de los receptores de acetilcolina se pueden clasificar según los subtipos de receptores sobre los que actúan:

Papel en la salud y la enfermedad

Los receptores nicotínicos de acetilcolina pueden ser bloqueados por curare, hexametonio y toxinas presentes en los venenos de serpientes y mariscos, como la α-bungarotoxina. Fármacos como los bloqueadores neuromusculares se unen de forma reversible a los receptores nicotínicos en la unión neuromuscular y se utilizan habitualmente en anestesia. Los receptores nicotínicos son el principal mediador de los efectos de la nicotina. En la miastenia gravis, el receptor en la unión neuromuscular es atacado por anticuerpos, lo que provoca debilidad muscular.

Los fármacos atropina y escopolamina pueden bloquear los receptores muscarínicos de acetilcolina.

El síndrome miasténico congénito (CMS) es un trastorno neuromuscular hereditario causado por defectos de varios tipos en la unión neuromuscular. Los defectos postsinápticos son la causa más frecuente de CMS y, a menudo, provocan anomalías en los receptores nicotínicos de acetilcolina. La mayoría de las mutaciones que causan CMS se encuentran en los genes de las subunidades AChR.

De todas las mutaciones asociadas con CMS, más de la mitad son mutaciones en uno de los cuatro genes que codifican las subunidades del receptor de acetilcolina en adultos. Las mutaciones del AChR a menudo dan como resultado una deficiencia de la placa terminal. La mayoría de las mutaciones del AChR son mutaciones del gen CHRNE con mutaciones que codifican para el receptor nicotínico de acetilcolina Alpha5 que causan una mayor susceptibilidad a la adicción. El gen CHRNE codifica la subunidad épsilon del AChR. La mayoría de las mutaciones son mutaciones autosómicas recesivas con pérdida de función y, como resultado, existe una deficiencia de AChR en la placa terminal. CHRNE está asociado con el cambio de las propiedades cinéticas del AChR. Un tipo de mutación de la subunidad épsilon del AChR introduce un Arg en el sitio de unión en la interfase de la subunidad α/ε del receptor. La adición de un Arg catiónico al entorno aniónico del sitio de unión de AChR reduce en gran medida las propiedades cinéticas del receptor. El resultado del ARG recientemente introducido es una reducción de 30 veces de la afinidad del agonista, una reducción de 75 veces de la eficiencia de activación y una probabilidad de apertura del canal extremadamente debilitada. Este tipo de mutación resulta en una forma extremadamente fatal de CMS.