Receptor (bioquímica)

En bioquímica y farmacología, los receptores son estructuras químicas, compuestas por proteínas, que reciben y transducen señales que pueden integrarse en sistemas biológicos. Estas señales suelen ser mensajeros químicos que se unen a un receptor y provocan algún tipo de respuesta celular/tisular, por ejemplo, un cambio en la actividad eléctrica de una célula. Hay tres formas principales en que se puede clasificar la acción del receptor: transmisión de señal, amplificación o integración. La retransmisión envía la señal hacia adelante, la amplificación aumenta el efecto de un solo ligando y la integración permite que la señal se incorpore a otra vía bioquímica.

Las proteínas receptoras se pueden clasificar por su ubicación. Los receptores transmembrana incluyen canales iónicos activados por ligando, receptores acoplados a proteína G y receptores hormonales ligados a enzimas. Los receptores intracelulares son los que se encuentran dentro de la célula e incluyen receptores citoplasmáticos y receptores nucleares. Una molécula que se une a un receptor se denomina ligando y puede ser una proteína, un péptido (proteína corta) u otra molécula pequeña, como un neurotransmisor, una hormona, un fármaco, una toxina, un ion de calcio o partes del exterior de un virus. o microbio. Una sustancia producida endógenamente que se une a un receptor particular se denomina ligando endógeno. Por ejemplo, el ligando endógeno para el receptor nicotínico de acetilcolina es la acetilcolina, pero también puede ser activado por la nicotina y bloqueado por el curare.Los receptores de un tipo particular están vinculados a rutas bioquímicas celulares específicas que corresponden a la señal. Si bien se encuentran numerosos receptores en la mayoría de las células, cada receptor solo se unirá con ligandos de una estructura particular. Esto se ha comparado de manera análoga a cómo las cerraduras solo aceptan llaves con formas específicas. Cuando un ligando se une a un receptor correspondiente, activa o inhibe la vía bioquímica asociada del receptor.

Estructura

Las estructuras de los receptores son muy diversas e incluyen las siguientes categorías principales, entre otras:

• Tipo 1: canales iónicos controlados por ligandos (receptores ionotrópicos): estos receptores suelen ser el objetivo de los neurotransmisores rápidos, como la acetilcolina (nicotínico) y el GABA; la activación de estos receptores da como resultado cambios en el movimiento de iones a través de una membrana. Tienen una estructura heteromérica en la que cada subunidad consta del dominio de unión al ligando extracelular y un dominio transmembrana que incluye cuatro hélices alfa transmembrana. Las cavidades de unión a ligandos están ubicadas en la interfaz entre las subunidades.
• Tipo 2: receptores acoplados a proteína G (receptores metabotrópicos): esta es la familia más grande de receptores e incluye los receptores para varias hormonas y transmisores lentos, por ejemplo, dopamina, glutamato metabotrópico. Están compuestos por siete hélices alfa transmembrana. Los bucles que conectan las hélices alfa forman dominios extracelulares e intracelulares. El sitio de unión para los ligandos peptídicos más grandes generalmente se ubica en el dominio extracelular, mientras que el sitio de unión para los ligandos no peptídicos más pequeños a menudo se ubica entre las siete hélices alfa y un bucle extracelular. Los receptores antes mencionados se acoplan a diferentes sistemas efectores intracelulares a través de proteínas G.Las proteínas G son heterotrímeros formados por 3 subunidades: α (alfa), β (beta) y γ (gamma). En el estado inactivo, las tres subunidades se asocian y la subunidad α se une al GDP. La activación de la proteína G provoca un cambio conformacional, lo que conduce al intercambio de GDP por GTP. La unión de GTP a la subunidad α provoca la disociación de las subunidades β y γ. Además, las tres subunidades, α, β y γ tienen cuatro clases principales adicionales basadas en su secuencia primaria. Estos incluyen G _s, G _i, G _q y G ₁₂.
• Tipo 3: Receptores ligados a quinasa y relacionados (consulte "Receptor tirosina quinasa" y "Receptor ligado a enzimas"): están compuestos por un dominio extracelular que contiene el sitio de unión del ligando y un dominio intracelular, a menudo con función enzimática, vinculado por una sola hélice alfa transmembrana. El receptor de insulina es un ejemplo.
• Tipo 4: Receptores nucleares: si bien se denominan receptores nucleares, en realidad se encuentran en el citoplasma y migran al núcleo después de unirse a sus ligandos. Están compuestos por una región de unión al ligando C-terminal, un dominio de unión al ADN central (DBD) y un dominio N-terminal que contiene la región AF1 (función de activación 1). La región central tiene dos dedos de zinc que se encargan de reconocer las secuencias de ADN específicas de este receptor. El extremo N interactúa con otros factores de transcripción celular de manera independiente del ligando; y, dependiendo de estas interacciones, puede modificar la unión/actividad del receptor. Los receptores de hormonas tiroideas y de esteroides son ejemplos de dichos receptores.

Los receptores de membrana pueden aislarse de las membranas celulares mediante procedimientos de extracción complejos utilizando disolventes, detergentes y/o purificación por afinidad.

Las estructuras y acciones de los receptores pueden estudiarse utilizando métodos biofísicos como cristalografía de rayos X, RMN, dicroísmo circular e interferometría de polarización dual. Se han utilizado simulaciones informáticas del comportamiento dinámico de los receptores para comprender mejor sus mecanismos de acción.

Unión y activación

La unión de ligandos es un proceso de equilibrio. Los ligandos se unen a los receptores y se disocian de ellos de acuerdo con la ley de acción de masas en la siguiente ecuación, para un ligando L y un receptor, R. Los corchetes alrededor de las especies químicas indican sus concentraciones.{ estilo de visualización {[{ ce {L}}] + [{ ce {R}}] { ce {<=> [{K_ {d}}]}} [{ texto {LR}}]} }<img src="https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/8bc59879baab1d42236bb74c50da94e2ceef5afd" alt="{ estilo de visualización {[{ ce {L}}] + [{ ce {R}}] { ce { [{K_ {d}}]}} [{ texto {LR}}]} }">

Una medida de qué tan bien se adapta una molécula a un receptor es su afinidad de unión, que está inversamente relacionada con la constante de disociación K _d. Un buen ajuste se corresponde con alta afinidad y _bajo Kd. La respuesta biológica final (por ejemplo, la cascada de segundos mensajeros, la contracción muscular) solo se logra después de que se active un número significativo de receptores.

La afinidad es una medida de la tendencia de un ligando a unirse a su receptor. La eficacia es la medida del ligando unido para activar su receptor.

Agonistas versus antagonistas

No todos los ligandos que se unen a un receptor también activan ese receptor. Existen las siguientes clases de ligandos:

• Los agonistas (completos) pueden activar el receptor y dar como resultado una fuerte respuesta biológica. El ligando endógeno natural con la mayor eficacia para un receptor dado es, por definición, un agonista completo (100% de eficacia).
• Los agonistas parciales no activan los receptores con la máxima eficacia, incluso con la máxima unión, provocando respuestas parciales en comparación con las de los agonistas completos (eficacia entre 0 y 100%).
• Los antagonistas se unen a los receptores pero no los activan. Esto da como resultado un bloqueo del receptor, lo que inhibe la unión de agonistas y agonistas inversos. Los antagonistas del receptor pueden ser competitivos (o reversibles) y competir con el agonista por el receptor, o pueden ser antagonistas irreversibles que forman enlaces covalentes (o enlaces no covalentes de afinidad extremadamente alta) con el receptor y lo bloquean por completo. El inhibidor de la bomba de protones omeprazol es un ejemplo de un antagonista irreversible. Los efectos del antagonismo irreversible solo pueden revertirse mediante la síntesis de nuevos receptores.
• Los agonistas inversos reducen la actividad de los receptores al inhibir su actividad constitutiva (eficacia negativa).
• Moduladores alostéricos : no se unen al sitio de unión del agonista del receptor sino a sitios de unión alostéricos específicos, a través de los cuales modifican el efecto del agonista. Por ejemplo, las benzodiazepinas (BZD) se unen al sitio BZD en el receptor GABA _A y potencian el efecto del GABA endógeno.

Tenga en cuenta que la idea de agonismo y antagonismo del receptor solo se refiere a la interacción entre los receptores y los ligandos y no a sus efectos biológicos.

Actividad constitutiva

Se dice que un receptor que es capaz de producir una respuesta biológica en ausencia de un ligando unido muestra "actividad constitutiva". La actividad constitutiva de un receptor puede ser bloqueada por un agonista inverso. Los fármacos contra la obesidad rimonabant y taranabant son agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1 y, aunque produjeron una pérdida de peso significativa, ambos fueron retirados debido a una alta incidencia de depresión y ansiedad, que se cree que están relacionadas con la inhibición de la actividad constitutiva de el receptor de cannabinoides.

El receptor GABA _A tiene actividad constitutiva y conduce cierta corriente basal en ausencia de un agonista. Esto permite que la beta carbolina actúe como un agonista inverso y reduzca la corriente por debajo de los niveles basales.

Las mutaciones en los receptores que dan lugar a un aumento de la actividad constitutiva son la base de algunas enfermedades hereditarias, como la pubertad precoz (debido a mutaciones en los receptores de la hormona luteinizante) y el hipertiroidismo (debido a mutaciones en los receptores de la hormona estimulante de la tiroides).

Teorías de la interacción fármaco-receptor

Ocupación

Las primeras formas de la teoría del receptor de la farmacología establecían que el efecto de un fármaco es directamente proporcional al número de receptores que están ocupados. Además, el efecto de un fármaco cesa cuando se disocia un complejo fármaco-receptor.

Ariëns & Stephenson introdujeron los términos "afinidad" y "eficacia" para describir la acción de los ligandos unidos a los receptores.

• Afinidad: La capacidad de un fármaco para combinarse con un receptor para crear un complejo fármaco-receptor.
• Eficacia: La capacidad de un complejo fármaco-receptor para iniciar una respuesta.

Velocidad

En contraste con la Teoría de la Ocupación aceptada, la Teoría de la Tasa propone que la activación de los receptores es directamente proporcional al número total de encuentros de una droga con sus receptores por unidad de tiempo. La actividad farmacológica es directamente proporcional a las tasas de disociación y asociación, no al número de receptores ocupados:

• Agonista: Droga de rápida asociación y rápida disociación.
• Agonista parcial: Un fármaco con una asociación intermedia y una disociación intermedia.
• Antagonista: una droga con una asociación rápida y disociación lenta

Ajuste inducido

Cuando un fármaco se acerca a un receptor, el receptor altera la conformación de su sitio de unión para producir un complejo fármaco-receptor.

Receptores de repuesto

En algunos sistemas de receptores (p. ej., la acetilcolina en la unión neuromuscular del músculo liso), los agonistas pueden provocar una respuesta máxima a niveles muy bajos de ocupación del receptor (<1 %). Por lo tanto, ese sistema tiene receptores de repuesto o una reserva de receptores. Este arreglo produce una economía de producción y liberación de neurotransmisores.

Regulación de receptores

Las células pueden aumentar (regular al alza) o disminuir (regular a la baja) el número de receptores de una hormona o neurotransmisor determinado para alterar su sensibilidad a diferentes moléculas. Este es un mecanismo de retroalimentación que actúa localmente.

• Cambio en la conformación del receptor de tal manera que la unión del agonista no activa el receptor. Esto se ve con los receptores de canales iónicos.
• El desacoplamiento de las moléculas efectoras del receptor se observa con receptores acoplados a proteína G.
• Secuestro de receptores (internalización), por ejemplo, en el caso de receptores hormonales.

Ejemplos y ligandos

Los ligandos de los receptores son tan diversos como sus receptores. Los GPCR (7TM) son una familia particularmente amplia, con al menos 810 miembros. También hay LGIC para al menos una docena de ligandos endógenos y muchos más receptores posibles a través de diferentes composiciones de subunidades. Algunos ejemplos comunes de ligandos y receptores incluyen:

Canales iónicos y receptores acoplados a proteína G

En la siguiente tabla se muestran algunos ejemplos de receptores ionotrópicos (LGIC) y metabotrópicos (específicamente, GPCR). Los principales neurotransmisores son el glutamato y el GABA; otros neurotransmisores son neuromoduladores. Esta lista no es de ninguna manera exhaustiva.

Ligando endógeno	Receptor de canal iónico (LGIC)	Receptor acoplado a proteína G (GPCR)
Receptores	corriente de iones	Ligando exógeno	Receptores	proteína G	Ligando exógeno
Glutamato	iGluR: receptores NMDA, AMPA y Kainato	na, k, ca	Ketamina	Receptores de glutamato: mGluR	Gq o Gi/o	-
GABA	GABA A (incluyendo GABA A -rho)	Cl > HCO3	Benzodiazepinas	Receptor GABAB _	gi / o	baclofeno
acetilcolina	nAChR	na, k, ca	Nicotina	mAChR	Gq o Gi	muscarina
Glicina	Receptor de glicina (GlyR)	Cl > HCO3	Estricnina	-	-	-
serotonina	Receptor 5-HT 3	na, k	cereulida	5-HT1-2 o 4-7	Gs, Gi/o o Gq	-
atp	receptores P2X	Ca, Na, Mg	BzATP	receptores P2Y	Gs, Gi/o o Gq	-
dopamina	Sin canales iónicos	-	-	receptor de dopamina	Gs o Gi/o	-

Receptores ligados a enzimas

Los receptores ligados a enzimas incluyen tirosina quinasas receptoras (RTK), proteína quinasa específica de serina/treonina, como en la proteína morfogenética ósea y guanilato ciclasa, como en el receptor del factor natriurético auricular. De los RTK, se han identificado 20 clases, con 58 RTK diferentes como miembros. Algunos ejemplos se muestran a continuación:

Clase RTK/Familia de receptores	Miembro	Ligando endógeno	Ligando exógeno
yo	EGFR	FEAG	Gefitinib
II	Receptor de insulina	Insulina	cetocromina
IV	VEGFR	VEGF	Lenvatinib

Receptores intracelulares

Los receptores pueden clasificarse en función de su mecanismo o de su posición en la célula. A continuación se muestran 4 ejemplos de LGIC intracelular:

Receptor	ligando	corriente de iones
canales iónicos controlados por nucleótidos cíclicos	cGMP (visión), cAMP y cGTP (olfato)	na, k
receptor IP3 _	IP 3	California
Receptores de ATP intracelulares	ATP (cierra canal)	k
Receptor de rianodina	California	California

Papel en la salud y la enfermedad

En trastornos genéticos

Muchos trastornos genéticos implican defectos hereditarios en los genes receptores. A menudo, es difícil determinar si el receptor no funciona o si la hormona se produce a un nivel reducido; esto da lugar al grupo "pseudo-hipo-" de trastornos endocrinos, en los que parece haber una disminución del nivel hormonal cuando, de hecho, es el receptor el que no responde lo suficiente a la hormona.

En el sistema inmunológico

Los principales receptores en el sistema inmunitario son los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), los receptores tipo toll (TLR), los receptores asesinos activados e inhibidores asesinos (KAR y KIR), los receptores del complemento, los receptores Fc, los receptores de células B y los receptores de células T.